抑制胃癌保護性自噬對化療敏感性影響機制的研究

《抑制胃癌保護性自噬對化療敏感性影響機制的研究》是依託中山大學，由韓方海擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：抑制胃癌保護性自噬對化療敏感性影響機制的研究
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：韓方海
• 依託單位：中山大學

中文摘要

我國胃癌發病率和死亡率分別占全球的46.8%和47.8%，5年生存率30%左右。推廣規範化手術後，尋找有效的化療藥物，降低胃癌細胞耐藥率是提高生存率的關鍵。近年發現自噬途徑與腫瘤細胞耐藥有密切關係，可重構腫瘤細胞能量代謝，影響凋亡途徑。我們前期研究發現，抑制乳酸脫氫酶，導致腫瘤細胞營養匱乏，可誘導腫瘤細胞保護性自噬。如何調節自噬、凋亡途徑的關係，干擾腫瘤細胞能量代謝，解除保護性自噬，促進腫瘤細胞壞死和凋亡，是對腫瘤細胞耐藥研究的熱點問題。本實驗研究反Warburg效應和自噬抑制劑聯合化療藥在胃癌化療耐藥中的分子機制，siRNA敲除ATG-5基因構建胃癌自噬基因缺陷細胞株，研究自噬在胃癌化療耐藥中作用及自噬與凋亡的關係。對新輔助化療耐藥及非耐藥組織進行全基因組高通量測序，尋找自噬在胃癌化療耐藥中分子標誌物。研究自噬、能量代謝及凋亡與胃癌耐藥的關係，闡明耐藥分子機制，對胃癌治療具有重要意義。

結題摘要

我國胃癌發病率和死亡率分別占全球的46.8%和47.8%，5年生存率30%左右。推廣規範化手術後，尋找有效的化療藥物，降低胃癌細胞耐藥率是提高生存率的關鍵。胃癌保護性自噬與耐藥密切相關，為此我們開展了以抑制胃癌自噬增加化療敏感性研究。包括：（1）根據自噬通路，構建設計針對ATG4B相關抑制劑，並篩選出活性較高的W356，通過體外實驗驗證W356能有效抑制自噬，同時抑制胃癌細胞的增殖，增加胃癌細胞的凋亡，將進一步進行體內實驗；（2）為進一步探討自噬在胃癌中的作用機制，開展了胃癌中核受體與胃癌自噬相關性探討，篩選出胃癌中高表達的核受體ROR-γ，研究發現ROR-γ與能量代謝及線粒體密切相關，而能量代謝異常是誘導自噬產生的重要因素，相關體內外實驗均證明ROR-γ抑制劑F18、GSK805能有效抑制腫瘤生長，我們將進一步驗證其對轉移性腫瘤的治療效果；（3）通過核受體ROR-γ與自噬相關性，篩選了洋橄欖葉素，並證實了其在前列腺癌中具有良好的抗腫瘤作用，相關論文已完成並投稿； 同時在本項目的資助下，研究探討了消化道腫瘤（結直腸癌和胃癌）的發病機制，並發表高質量SCI論文4篇。為尋找更多有效的抗腫瘤藥物，我們篩選了天然海洋產物並從青黴素菌中提取了一類新型環烷酮類化合物，為抗腫瘤藥物提供新選擇的同時發表SCI論文1篇。 為此本團隊在抑制胃癌自噬增加化療敏感性，消化道腫瘤發病機制及新的抗腫瘤藥物探尋方面提供了新的思路和理論基礎。