扎魯司特

扎魯司特為白色固體，熔點（ºC）為139，溶解性是微溶於甲醇，溶於四氫呋喃、丙酮、二甲基亞碸，幾乎不溶於水。臨床上扎魯司特是一個白三烯受體拮抗類藥物，適應證是哮喘的預防和長期治療。

基本介紹

• 中文名：扎魯司特
• 外文名：zafirlukast
• CAS號：107753-78-6
• 分子式：C31H33N3O6S

化合物簡介

基本信息

中文名稱：扎魯司特

中文別名：扎魯斯特;N-[3-[[2-甲氧基-4-[[[(2-甲苯基)磺醯基]氨基]羰基]苯基]甲基]-1-甲基-1H-吲哚-5-基]氨基甲酸環戊酯;

英文名稱：zafirlukast

英文別名：Cyclopentyl [3-[2-Methoxy-4-[(o-tolylsulfonyl)carbamoyl]benzyl]-1-methyl-1H-indol-5-yl]carbamate;Zafirlukast;Cyclopentyl (3-(2-methoxy-4-((o-tolylsulfonyl)carbamoyl)benzyl)-1-methyl-1H-indol-5-yl)carbamate;

CAS號：107753-78-6

MDL號：MFCD00864775

分子式：C₃₁H₃₃N₃O₆S

結構式：

分子量：575.67500

精確質量：575.20900

PSA：131.09000

LogP：7.36510

物化性質

性狀：從甲醇得白色固體

熔點（ºC）：139。

溶解性：微溶於甲醇，溶於四氫呋喃、丙酮、二甲基亞碸，幾乎不溶於水。

分子結構數據

1、 摩爾折射率：156.41

2、 摩爾體積（cm/mol）：433.6

3、 等張比容（90.2K）：1159.1

4、 表面張力（dyne/cm）：51.0

5、 極化率（10-24cm3）：62.00

計算化學數據

1.疏水參數計算參考值（XlogP）:5.5

2.氫鍵供體數量:2

3.氫鍵受體數量:6

4.可旋轉化學鍵數量:9

5.互變異構體數量:10

6.拓撲分子極性表面積124

7.重原子數量:41

8.表面電荷:0

9.複雜度:1010

10.同位素原子數量:0

11.確定原子立構中心數量:0

12.不確定原子立構中心數量:0

13.確定化學鍵立構中心數量:0

14.不確定化學鍵立構中心數量:0

15.共價鍵單元數量:1

合成方法

5-硝基吲哚和4-(溴甲基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯溶於二氧六環中，在氨氣保護和攪拌下加入氧化銀，在一定條件下反應，經處理得到的黃色油狀物再用二氯甲烷-己烷結晶，得到化合物。將該化合物在氮氣保護下，加到氫化鈉的四氫呋喃的懸浮液中，經過一定時間再加入碘甲烷反應，經處理得到的化合物溶於四氫呋喃
加入鈀碳催化劑，反應後，得到的產物再和N-甲基嗎啉溶於二氯甲烷中，在氮氣保護下加入氯甲酸環戊基酯反應，處理得到的化合物水解，水解產物和鄰甲基苯磺醯胺，在1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽和4-(二甲氨基)吡啶存在下，於二氯甲烷中縮合，可得扎夫司特。

用途

白三烯拮抗劑。用於治療哮喘。

本品為抗哮喘藥,是白三烯受體拮抗劑,不同於皮質類固醇吸入劑和β2選擇性腎上腺素激動劑.白三烯是一種炎症介質,在哮喘發病機理中起重要作用,本品即通過阻斷白三烯受體,以減輕其支氣管的收縮作用和對症細胞的浸潤作用.本品對白三烯有非常高的選擇性,能相當有效地抑制白三烯與受體的結合,而對其他受體選擇性則降低1/1000~/10000.對運動引起的支氣管收縮症狀也有一定療效.無論給哮喘患者在激發前30min使用本品,還是給特異性受試者使用本品,都可顯著降低由抗原激發的早期反應率.臨床上用本品治療各種哮喘病.本品毒性小,耐受性好.

藥理作用

扎魯司特能特異性地拮抗引起氣道超敏反應的白三烯受體，能夠有效地預防白三烯多肽所致的血管通透性增加，氣道的水腫和支氣管平滑肌的收縮，抑制嗜酸粒細胞、淋巴細胞的升高，減少因肺泡巨噬細胞刺激所產生的過氧化物，而不影響前列腺素、血栓素、膽鹼和組胺受體，從而達到減輕氣管收縮和炎症，減輕哮喘症狀，減少哮喘發作及夜間憋醒次數，減少β2受體激動藥的使用，改善肺功能。扎魯司特還能抑制各種刺激（如二氧化硫、運動和冷空氣）引起的支氣管痙攣，降低各種抗原（如花粉、貓毛屑、豚草和混合抗原）引起的速發性及遲發性反應，能預防運動和過敏原引起的哮喘發作。對使用腎上腺素β受體激動藥治療但未獲得理想療效的哮喘患者，扎魯司特可用於一線維持治療。

藥代動力學

口服吸收良好，約3h血藥濃度達峰值，服藥2h內，藥物血漿濃度尚未達到峰值時便可產生明顯的首劑效應，血漿蛋白結合率為99%。扎魯司特主要在肝臟代謝，清除半衰期約為10h。經尿排泄為口服劑量的10%，糞便排泄為89%。藥代動力學在正常人群和腎損害患者中無顯著差異。但在老年和乙醇性肝硬化穩定期患者用同等劑量時，其峰濃度和曲線下面積（AUC）較正常者增高2倍。與食物同服時大部分患者的生物利用度降低，其降低幅度可達40%。動物實驗顯示有少部分藥物通過胎盤，在乳汁中也有低濃度的藥物分布。

適應證

適用於支氣管哮喘的預防和長期治療。

禁忌證

1.對扎魯司特過敏者；

2.12歲以下兒童。

用法用量

扎魯司特用於預防哮喘發作，因此應持續使用。

成人和12歲以上（包括12歲）兒童：

起始劑量應是一次20mg（一片），每天二次。一般維持劑量為一次20mg（一片）， 每天二次。劑量逐步增加至一次最大量40mg（二片），一天二次時，可能療效更佳。 用藥劑量不應超過最大推薦量。因為食物能降低扎魯司特的生物利用度，應避免"安可來"在進食時服用。

老年人

老年人（ >65歲）對扎魯司特的清除率降低，因而峰濃度(Cmax )和曲線下面積 (AUC ) 大約是年青人的2倍，然而，尚無資料證明扎魯司特在老年人的蓄積。臨 床用藥時，老年人在用量一次20mg（一片），每天二次的情況下，不會增加藥物的副作用或因副作用而停藥。他們起始劑量應為一次20mg（一片），每天二次，然後根據臨床反應調整用量。

腎損害者

腎功能不全者不需調整劑量。

肝損害者

在酒精性肝硬化穩定期患者，扎魯司特清除率降低，峰濃度（Cmax)和曲線 下面 積(AUC)大約為正常人的2倍，起始劑量是一次20mg（一片），每天二次，然後，根據臨床反應調整。"安可來"尚未在其它原因所致的肝損害病人中觀察，也未對肝硬化患者進行長期觀察。 （參考注意事項）

兒童

常規劑量，口服給藥。12歲以上（包括12歲）兒童，用量同成人。

不良反應

1.扎魯司特耐受性良好，最常見的不良反應有輕微頭痛、胃腸道反應、咽炎、鼻炎，少見皮疹和氨基轉移酶增高，罕見血管神經性水腫等變態反應。

2.較大劑量時，可增加肝細胞腫瘤、組織細胞肉瘤和膀胱癌的發生率。

注意事項

1.（1）肝功能損害者；（2）正在服用華法林的患者；（3）孕婦及哺乳期婦女。

2.藥物對老人的影響：服用扎魯司特的老年患者感染的發生率增加，但症狀較輕，主要影響呼吸道，不必中止治療。

3.藥物對檢驗值或診斷的影響：服藥期間偶見氨基轉移酶升高，繼續治療或停藥後可恢復正常。

4.扎魯司特宜空腹服用。

5.使用扎魯司特治療時，哮喘症狀多在一周內頭幾天初步改善。

6.扎魯司特不能解除哮喘急性發作時的支氣管痙攣，在急性發作期間，常與其他治療哮喘藥物合併使用。

7.不宜用扎魯司特突然替代吸入或口服的糖皮質激素，在重度哮喘患者的治療中，考慮減少激素用量時應謹慎。在停用口服激素的重度哮喘患者中，極少數可發生嗜酸粒細胞浸潤，應注意。

孕婦及哺乳期婦女用藥

動物試驗證明扎魯司特不影響生育能力，無致畸作用和對胎兒的毒性作用。然而，尚未研究妊娠婦女服用"扎魯司特"的安全性，故妊娠期持續用藥應權衡利弊。僅在確實需要時才使用"扎魯司特"。
扎魯司特能經母乳排泄，故哺乳婦女不宜服用"扎魯司特"。

兒童用藥

"扎魯司特"對12歲以下兒童的療效和安全性目前尚無報導。

老年用藥

請參見【用法用量】部分中老年人用藥一節。

與其它藥物的相互作用

1.扎魯司特可與其他治療哮喘和抗過敏的常規藥物聯用，與吸入性糖皮質激素、支氣管擴張藥、抗生素、抗組胺藥和口服避孕藥等合用時未見不良相互作用。

2.扎魯司特與阿司匹林合用，可使扎魯司特的血漿濃度升高約45%。

3.扎魯司特與華法林合用能導致凝血酶原時原時間延長約35%，應密切監測。

4.扎魯司特與新一代抗組胺藥氯雷他定（loratadine）合用，可明顯提高對哮喘症狀早晚的療效。

5.扎魯司特與紅黴素、茶鹼、特非那丁合用，可降低扎魯司特的血藥濃度。因為食物能降低扎魯司特的生物利用度，應避免在進食時服用。

專家點評

扎魯司特與其他抗喘藥聯用可加強療效，而且無相互不良反應，在使用與受體激動劑未能獲得理想療效的哮喘患者，可作為替代的一線維持治療藥物。