扎魯司特

扎魯司特

扎魯司特為白色固體,熔點(ºC)為139,溶解性是微溶於甲醇,溶於四氫呋喃、丙酮、二甲基亞碸,幾乎不溶於水。臨床上扎魯司特是一個白三烯受體拮抗類藥物,適應證是哮喘的預防和長期治療。

基本介紹

  • 中文名:扎魯司特
  • 外文名:zafirlukast
  • CAS號:107753-78-6
  • 分子式:C31H33N3O6S
化合物簡介,基本信息,物化性質,分子結構數據,計算化學數據,合成方法,用途,藥理作用,藥代動力學,適應證,禁忌證,用法用量,成人和12歲以上(包括12歲)兒童:,老年人,腎損害者,肝損害者,兒童,不良反應,注意事項,孕婦及哺乳期婦女用藥,兒童用藥,老年用藥,與其它藥物的相互作用,專家點評,

化合物簡介

基本信息

中文名稱:扎魯司特
中文別名:扎魯斯特;N-[3-[[2-甲氧基-4-[[[(2-甲苯基)磺醯基]氨基]羰基]苯基]甲基]-1-甲基-1H-吲哚-5-基]氨基甲酸環戊酯;
英文名稱:zafirlukast
英文別名:Cyclopentyl [3-[2-Methoxy-4-[(o-tolylsulfonyl)carbamoyl]benzyl]-1-methyl-1H-indol-5-yl]carbamate;Zafirlukast;Cyclopentyl (3-(2-methoxy-4-((o-tolylsulfonyl)carbamoyl)benzyl)-1-methyl-1H-indol-5-yl)carbamate;
CAS號:107753-78-6
MDL號:MFCD00864775
分子式:C31H33N3O6S
結構式:
扎魯司特
分子量:575.67500
精確質量:575.20900
PSA:131.09000
LogP:7.36510

物化性質

性狀:從甲醇得白色固體
熔點(ºC):139。
溶解性:微溶於甲醇,溶於四氫呋喃、丙酮、二甲基亞碸,幾乎不溶於水。

分子結構數據

1、 摩爾折射率:156.41
2、 摩爾體積(cm/mol):433.6
3、 等張比容(90.2K):1159.1
4、 表面張力(dyne/cm):51.0
5、 極化率(10-24cm3):62.00

計算化學數據

1.疏水參數計算參考值(XlogP):5.5
2.氫鍵供體數量:2
3.氫鍵受體數量:6
4.可旋轉化學鍵數量:9
5.互變異構體數量:10
6.拓撲分子極性表面積124
7.重原子數量:41
8.表面電荷:0
9.複雜度:1010
10.同位素原子數量:0
11.確定原子立構中心數量:0
12.不確定原子立構中心數量:0
13.確定化學鍵立構中心數量:0
14.不確定化學鍵立構中心數量:0
15.共價鍵單元數量:1

合成方法

5-硝基吲哚和4-(溴甲基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯溶於二氧六環中,在氨氣保護和攪拌下加入氧化銀,在一定條件下反應,經處理得到的黃色油狀物再用二氯甲烷-己烷結晶,得到化合物。將該化合物在氮氣保護下,加到氫化鈉的四氫呋喃的懸浮液中,經過一定時間再加入碘甲烷反應,經處理得到的化合物溶於四氫呋喃
加入鈀碳催化劑,反應後,得到的產物再和N-甲基嗎啉溶於二氯甲烷中,在氮氣保護下加入氯甲酸環戊基酯反應,處理得到的化合物水解,水解產物和鄰甲基苯磺醯胺,在1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽和4-(二甲氨基)吡啶存在下,於二氯甲烷中縮合,可得扎夫司特。
扎魯司特

用途

白三烯拮抗劑。用於治療哮喘。
本品為抗哮喘藥,是白三烯受體拮抗劑,不同於皮質類固醇吸入劑和β2選擇性腎上腺素激動劑.白三烯是一種炎症介質,在哮喘發病機理中起重要作用,本品即通過阻斷白三烯受體,以減輕其支氣管的收縮作用和對症細胞的浸潤作用.本品對白三烯有非常高的選擇性,能相當有效地抑制白三烯與受體的結合,而對其他受體選擇性則降低1/1000~/10000.對運動引起的支氣管收縮症狀也有一定療效.無論給哮喘患者在激發前30min使用本品,還是給特異性受試者使用本品,都可顯著降低由抗原激發的早期反應率.臨床上用本品治療各種哮喘病.本品毒性小,耐受性好.

藥理作用

扎魯司特能特異性地拮抗引起氣道超敏反應的白三烯受體,能夠有效地預防白三烯多肽所致的血管通透性增加,氣道的水腫和支氣管平滑肌的收縮,抑制嗜酸粒細胞、淋巴細胞的升高,減少因肺泡巨噬細胞刺激所產生的過氧化物,而不影響前列腺素、血栓素、膽鹼和組胺受體,從而達到減輕氣管收縮和炎症,減輕哮喘症狀,減少哮喘發作及夜間憋醒次數,減少β2受體激動藥的使用,改善肺功能。扎魯司特還能抑制各種刺激(如二氧化硫、運動和冷空氣)引起的支氣管痙攣,降低各種抗原(如花粉、貓毛屑、豚草和混合抗原)引起的速發性及遲發性反應,能預防運動和過敏原引起的哮喘發作。對使用腎上腺素β受體激動藥治療但未獲得理想療效的哮喘患者,扎魯司特可用於一線維持治療。

藥代動力學

口服吸收良好,約3h血藥濃度達峰值,服藥2h內,藥物血漿濃度尚未達到峰值時便可產生明顯的首劑效應,血漿蛋白結合率為99%。扎魯司特主要在肝臟代謝,清除半衰期約為10h。經尿排泄為口服劑量的10%,糞便排泄為89%。藥代動力學在正常人群和腎損害患者中無顯著差異。但在老年和乙醇性肝硬化穩定期患者用同等劑量時,其峰濃度和曲線下面積(AUC)較正常者增高2倍。與食物同服時大部分患者的生物利用度降低,其降低幅度可達40%。動物實驗顯示有少部分藥物通過胎盤,在乳汁中也有低濃度的藥物分布。

適應證

適用於支氣管哮喘的預防和長期治療。

禁忌證

1.對扎魯司特過敏者;
2.12歲以下兒童。

用法用量

扎魯司特用於預防哮喘發作,因此應持續使用。

成人和12歲以上(包括12歲)兒童:

起始劑量應是一次20mg(一片),每天二次。一般維持劑量為一次20mg(一片), 每天二次。劑量逐步增加至一次最大量40mg(二片),一天二次時,可能療效更佳。 用藥劑量不應超過最大推薦量。因為食物能降低扎魯司特的生物利用度,應避免"安可來"在進食時服用。

老年人

老年人( >65歲)對扎魯司特的清除率降低,因而峰濃度(Cmax )和曲線下面積 (AUC ) 大約是年青人的2倍,然而,尚無資料證明扎魯司特在老年人的蓄積。臨 床用藥時,老年人在用量一次20mg(一片),每天二次的情況下,不會增加藥物的副作用或因副作用而停藥。他們起始劑量應為一次20mg(一片),每天二次,然後根據臨床反應調整用量。

腎損害者

腎功能不全者不需調整劑量。

肝損害者

在酒精性肝硬化穩定期患者,扎魯司特清除率降低,峰濃度(Cmax)和曲線 下面 積(AUC)大約為正常人的2倍,起始劑量是一次20mg(一片),每天二次,然後,根據臨床反應調整。"安可來"尚未在其它原因所致的肝損害病人中觀察,也未對肝硬化患者進行長期觀察。 (參考注意事項)

兒童

常規劑量,口服給藥。12歲以上(包括12歲)兒童,用量同成人。

不良反應

1.扎魯司特耐受性良好,最常見的不良反應有輕微頭痛、胃腸道反應、咽炎、鼻炎,少見皮疹和氨基轉移酶增高,罕見血管神經性水腫等變態反應。
2.較大劑量時,可增加肝細胞腫瘤、組織細胞肉瘤和膀胱癌的發生率。

注意事項

1.(1)肝功能損害者;(2)正在服用華法林的患者;(3)孕婦及哺乳期婦女。
2.藥物對老人的影響:服用扎魯司特的老年患者感染的發生率增加,但症狀較輕,主要影響呼吸道,不必中止治療。
3.藥物對檢驗值或診斷的影響:服藥期間偶見氨基轉移酶升高,繼續治療或停藥後可恢復正常。
4.扎魯司特宜空腹服用。
5.使用扎魯司特治療時,哮喘症狀多在一周內頭幾天初步改善。
6.扎魯司特不能解除哮喘急性發作時的支氣管痙攣,在急性發作期間,常與其他治療哮喘藥物合併使用。
7.不宜用扎魯司特突然替代吸入或口服的糖皮質激素,在重度哮喘患者的治療中,考慮減少激素用量時應謹慎。在停用口服激素的重度哮喘患者中,極少數可發生嗜酸粒細胞浸潤,應注意。

孕婦及哺乳期婦女用藥

動物試驗證明扎魯司特不影響生育能力,無致畸作用和對胎兒的毒性作用。然而,尚未研究妊娠婦女服用"扎魯司特"的安全性,故妊娠期持續用藥應權衡利弊。僅在確實需要時才使用"扎魯司特"。
扎魯司特能經母乳排泄,故哺乳婦女不宜服用"扎魯司特"。

兒童用藥

"扎魯司特"對12歲以下兒童的療效和安全性目前尚無報導。

老年用藥

請參見【用法用量】部分中老年人用藥一節。

與其它藥物的相互作用

1.扎魯司特可與其他治療哮喘和抗過敏的常規藥物聯用,與吸入性糖皮質激素、支氣管擴張藥、抗生素、抗組胺藥和口服避孕藥等合用時未見不良相互作用。
2.扎魯司特與阿司匹林合用,可使扎魯司特的血漿濃度升高約45%。
3.扎魯司特與華法林合用能導致凝血酶原時原時間延長約35%,應密切監測。
4.扎魯司特與新一代抗組胺藥氯雷他定(loratadine)合用,可明顯提高對哮喘症狀早晚的療效。
5.扎魯司特與紅黴素、茶鹼、特非那丁合用,可降低扎魯司特的血藥濃度。因為食物能降低扎魯司特的生物利用度,應避免在進食時服用。

專家點評

扎魯司特與其他抗喘藥聯用可加強療效,而且無相互不良反應,在使用與受體激動劑未能獲得理想療效的哮喘患者,可作為替代的一線維持治療藥物。

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