《我國豬鏈球菌2型中毒性休克綜合徵分子致病機制的研究》是依託中國人民解放軍軍事科學院軍事醫學研究院，由姜永強擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：我國豬鏈球菌2型中毒性休克綜合徵分子致病機制的研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：姜永強
- 依託單位：中國人民解放軍軍事科學院軍事醫學研究院
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
豬鏈球菌是一種重要的新發傳染病病原體，1998年和2005年在中國大規模暴發豬鏈球菌2型（SS2）疫情，呈現出血漿滲漏、多器官衰竭的鏈球菌中毒性休克綜合徵（STSS）臨床特徵，但其致病機制尚不清楚。初步研究發現STSS患者血清中肝素結合蛋白（HBP）水平明顯高於腦膜炎患者和健康人，在此基礎上建立SS2與人全血相互作用的體外模型，從豬鏈球菌胞壁蛋白和分泌蛋白中篩選刺激人全血釋放HBP的刺激元，同時構建刺激元突變體，通過動物模型進一步鑑定HBP刺激元；對HBP刺激元的活性決定簇進行定位，通過人全基因組轉錄譜分析和細胞信號轉導通路的抑制劑及RNA干涉技術，分析我國SS2刺激人全血釋放HBP的信號通路，探討我國SS2引發STSS的分子機制。
結題摘要
在1998年和2005年中國的兩次豬鏈球菌的大規模爆發中，大部分的死亡病例都是由中毒性休克引起的。這種症狀的典型臨床表現為血管滲漏。在已知的報導中，肝素結合蛋白（HBP）是引起血管滲漏的主要原因。本研究的目的在於闡釋由豬鏈球菌引起的HBP釋放及血管滲漏的分子機制。研究中我們發現中國中毒性休克病人血清中的HBP水平明顯高於正常人或腦膜炎病人。接下來我們發現由豬鏈球菌05ZYH33株分泌的豬溶素（SLY）是刺激中性粒細胞釋放HBP和引起小鼠血管滲漏的主要原因。由SLY引起的HBP釋放是由鈣離子內流依賴的中性粒細胞的脫顆粒導致的。同時藥理學的研究表明，SLY可以與中性粒細胞上的TLR4受體結合，激活p38 MAPK通路，導致5-脂加氧酶的合成並因而分泌白三烯B4。合成的白三烯B4可以再次激活PI3K通路並引起中性粒細胞HBP的釋放。5-脂加氧酶的抑制劑齊留通（Zileuton）可以明顯的降低SLY引起的HBP釋放和小鼠的血管滲漏，進一步證實了5-脂加氧酶在SLY引起HBP釋放過程中的關鍵作用。這些發現有助於豬鏈球菌引起的中毒性休克的潛在治療位點的發現。
