豬鏈球菌穿人血腦屏障的分子機制研究

《豬鏈球菌穿人血腦屏障的分子機制研究》是依託中國人民解放軍軍事科學院軍事醫學研究院，由姜永強擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：豬鏈球菌穿人血腦屏障的分子機制研究
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：姜永強
• 依託單位：中國人民解放軍軍事科學院軍事醫學研究院

中文摘要

人感染豬鏈球菌是重要的新發傳染病，近年來在我國兩次爆發流行，造成200多人感染，50人死亡。腦膜炎是豬鏈球菌感染的主要臨床症狀，其致病過程是多步驟的病原與宿主相互作用的結果，而豬鏈球菌穿人血腦屏障過程是其中的關鍵環節。目前，豬鏈球菌穿人血腦屏障的分子機制還不清楚，我們在前期研究中發現豬鏈球菌能以細胞旁的方式穿過血腦屏障，並篩選出了多個影響豬鏈球菌穿血腦屏障能力的毒力因子，如HP0272，HP1000等。本項目擬通過建立的人血腦屏障體外模型，研究上述毒力因子在豬鏈球菌穿人血腦屏障過程中的分子機制，包括其與宿主結合的受體，激活的信號通路以及宿主細胞緊密連線結構改變的分子機制等。此外，本項目還擬通過建立的腦膜炎小鼠模型，探索豬鏈球菌是否通過激活天然免疫系統調節血腦屏障的通透性。我們相信本項目的研究有助於加深對豬鏈球菌致腦膜炎機制的認識，為人感染豬鏈球菌病的防治提供科學依據。

結題摘要

人感染豬鏈球菌是重要的新發傳染病，近年來曾在我國兩次爆發流行，造成200多人感染，50人死亡。腦膜炎是豬鏈球菌感染的主要臨床症狀，但其致病機制還不完全清楚。在病原與宿主多步驟的互作過程中，豬鏈球菌如何穿過血腦屏障是腦膜炎形成的關鍵環節。為了研究豬鏈球菌穿血腦屏障的細胞和分子機制，我們建立了人血腦屏障體外模型和豬鏈球菌腦膜炎小鼠感染模型。我們研究發現豬鏈球菌多個毒力因子如Fhb，MRP，Suilysin等以不同的機制介導豬鏈球菌以細胞旁的方式穿過血腦屏障。其中，Fhb與Gb3互作通過Rho/ROCK信號通路，激活MLC2，增加血腦屏障的通透性，有助於豬鏈球菌粘附和穿過血腦屏障；相比野生型小鼠，Gb3缺失小鼠顯著降低豬鏈球菌腦膜炎的發生，提示Gb3是防治豬鏈球菌腦膜炎發生的潛在靶標。MRP能與纖維蛋白原（Fg）結合，增加豬鏈球菌粘附和穿過血腦屏障的能力。通過螢光黃透過體外血腦屏障和小鼠腦組織伊文思藍滲透實驗，我們發現MRP與Fg互作增加血腦屏障的通透性，而這種通透性的增加與p120-catenin的降解有關。亞裂解濃度的Suilysin能通過激活RhoA和Rac1 GTPase誘導腦微血管內皮細胞細胞骨架發生重塑，產生絲狀偽足、片狀偽足和應力纖維，這種細胞骨架重塑有助於豬鏈球菌穿過血腦屏障。此外，我們還發現suilysin可以通過TLR4-MyD88-p38 MAPK信號通路刺激宿主分泌細胞因子，產生炎症反應。總之，通過本項目的研究，我們加深了對豬鏈球菌致腦膜炎致病機制的認識，發現了許多防治豬鏈球菌腦膜炎的潛在靶標。