慢粒白血病

慢粒白血病：又稱慢性粒細胞白血病、慢性髓性白血病。一種由多能幹細胞轉化而來，以骨髓粒細胞系統無限制性增生及部分分化為特徵的白血病。可見於任何年齡，發病高峰在40歲左右。

基本介紹

• 中文名：慢性粒細胞白血病
• 外文名：chronic myelocytic leukemia（CML）
• 科室：腫瘤內科--血液科
• 主要病因：病因不明

概述

小兒時期的慢性白血病，起病隱襲，早期症狀輕，有貧血、低熱、盜汗、消瘦等。明顯的脾腫大為本病的特徵。外周血白細胞增高程度為各種白血病之首，多為中幼粒細胞以下之細胞，血小板早期不減少甚至增多。骨髓增生活躍，中幼粒及晚幼粒細胞比例增高，巨核細胞少見，可有不同程度的骨髓纖維化。

慢性粒細胞白血病(慢粒白血病)是粒細胞系的白血病性惡性增生性疾病，白血病細胞尚保持分化能力，故骨髓和血液中各期粒細胞都明顯增多，尤以中幼粒、晚幼粒、桿狀核和分葉核粒細胞為著。廣義上本病也包括嗜酸和嗜鹼粒細胞白血病，但此二者甚少見，因此一般所謂慢粒僅指以中性粒細胞增生為主者。本病發生率根據國內統計資料約占所有白血病的20%，占慢性白血病90%以上，為慢性白血病中最常見者。亞洲其他國家(如日本、印度等)慢性白血病中也以慢粒占多數，和中國相似；但西方國家卻以慢性淋巴細胞白血病多於慢粒。本病可發生於各年齡，以20～40歲者最多，而嬰兒和兒童較少見。近年在60歲以上老年人也有增多趨勢。男性略高於女性。

慢粒白血病是一種影響血液及骨髓的惡性腫瘤，它的特點是產生大量不成熟的白細胞，這些白細胞在骨髓內聚集，抑制骨髓的正常造血；並且能夠通過血液在全身擴散，導致病人出現貧血、容易出血、感染及器官浸潤等。

西醫學名慢性粒細胞白血病，英文名稱chronic myelocytic leukemia（CML）其他名稱慢性髓細胞白血病、慢粒所屬科室內科-血液內科，發病部位血液系統。主要症狀貧血、反覆感染、出血傾向、脾大、不明原因的消瘦及盜汗主要病因。病因不明，多發群體50歲以上的人群最常見。

慢粒白血病的發病原因

發病原因：慢性粒細胞白血病的病因仍未明確，但認為費城染色體與該病密切相關，大約有90至95%的病人出現費城染色體。

1、細胞動力學：

導致慢性粒細胞白血病的原因來自不同的因素，慢粒時全身粒細胞總量有明顯增加，而這種數量的增加並非由於白血病細胞的迅速分裂和增殖，亦不是因成熟障礙所致，是白血病細胞通過增殖池以及血中的時間延長，以白血病化的幹細胞池擴大，正常造血幹細胞池縮小導致大量細胞的積聚。

2、G6PD同工酶：

慢粒的克隆性質進一步亦為G6PD同工酶的研究所證實。已知G6PD的基因密碼子定位在X染色體上，在女性體細胞中二個G6PD調節基因僅其中之一處於活動狀態。作為G6PD雜合子的女性，體內應存在著二種細胞群體，即G6PDA和B同工酶。研究發現攜帶有G6PD同工酶的雜合子女性慢粒中，其粒細胞、單核細胞、紅細胞及淋巴細胞僅有一種A型或B型的G6PD同工酶，更進一步地提示慢粒的病變起源於多能幹細胞水平上。

3、Ph1異常：

Ph1是CML的標誌性染色體變化，由非隨機t(9；22)(q34；q11)形成。在9號染色體斷裂點上有c-abl基因，它的變異性可大於100kb。bcr基因位於22號染色體，是一個變異性很小的5.8kb DNA小片段，易位後22q-和9q結合部形成bcr/abl融合基因，編碼一個特異的210kb蛋白質(P210)，它是一種酪氨酸激酶，在腫瘤的發病中起作用。

4、脾臟因素：

要正確的認識到發生慢性粒細胞白血病的主要病因，脾臟在慢粒發病機理中所起的作用，雖尚未闡明，但許多實驗和臨床觀察表明脾臟有利於白血病細胞移居，增殖和急變。

慢粒白血病的臨床表現

早期無明顯症狀，多因其他原因檢查血象而被發現。出現的症狀可分為細胞增生旺盛，代謝亢進的徵象；白細胞顯著增多，組織受浸潤的徵象；正常造血組織受影響的徵象三類。乏力、消瘦、低熱、盜汗等症狀，在細胞增生經藥物控制後，可消失。早期病例脾臟可不被摸及；但一般病人就診時脾臟常已有各種程度腫大，甚至低達盆腔。患者覺左上腹不適，有飽脹和牽引感。脾梗塞可致左上腹痛。脾周圍炎時腹痛和呼吸有關，並可出現摩擦音。偶有因脾破裂急診而始發現為本病者。上消化道出血也是慢粒的較常見症狀，可能與浸潤有關。眼底檢查在白細胞顯著增高時可見到靜脈明顯充盈和擴張，甚至可有眼底出血、視神經乳頭水腫和白色浸潤斑點。胸骨壓痛為一常見體徵。肝臟常輕度腫大。淋巴結腫大較少見。皮膚浸潤少見。陰莖異常勃起極少見。

慢粒白血病的實驗室檢查及血細胞染色體檢查

實驗室檢查：

血液中白細胞數增高，紅細胞和血小板數在早期可增高或正常，後期減少。當慢粒初次就診時白細胞數往往已在5萬～10萬/μl或更高。白細胞分類中，粒細胞系百分數高於正常，可見到各期粒細胞，以中幼粒及以下的各期中性粒細胞占大多數，原粒和早幼粒細胞一般不超過10%，早期時可不出現。嗜鹼粒細胞增多為慢粒特徵之一，分類時可高達10%以上。嗜酸粒細胞和單核細胞也可增多。血片中還可見到幼紅細胞，偶見巨核細胞碎片。紅細胞數和血紅蛋白值早期可能高於正常，以致有時和真性紅細胞增多症相似，如同時血小板也增多，尤易混淆。後期可出現貧血。在造血因子不缺乏的情況下，貧血屬正常細胞正常色素型。血小板增多見於1/3～1/2初診病例，可高達100萬/μl以上。此類病例可有血栓形成或出血，與特發性血小板增多症及慢性巨核細胞白血病相似而需加以區別。血小板數在後期時減少。

骨髓示造血組織極度增生。骨髓活檢切片可見骨髓組織幾乎全為血細胞所占，而無脂肪組織。骨髓塗片分類以粒細胞系占絕大多數，粒紅之比可增至10～50：1。各期粒細胞相對百分比與外周血相似，但左移更加顯著。骨髓中嗜鹼粒細胞，嗜酸粒細胞和顆粒型組織細胞(Ferratacell)常增多。有時可見到與葡糖腦苷脂細胞(Gauchercell)和海藍細胞(sea-blue cell)相似的吞噬細胞，乃吞大量粒細胞膜分解產物而形成。

中性成熟粒細胞(桿狀核和分葉核粒細胞)的鹼性磷酸酶(NAP)活力可由細胞化學染色法測得。一般疾病當中性粒細胞增多時，NAP積分常明顯增高；而慢粒時粒細胞雖然顯著增多，NAP積分常很低或缺如。因此NAP檢查有鑑別慢粒和其他原因粒細胞增高的價值。

血細胞染色體檢查：

套用外周血短期培養和骨髓細胞染色體直接製備方法，可見到慢粒病例有特異的Ph1染色體存在。約85～95%慢粒病例為Ph1(+)，少數病例和小兒幼年型慢粒為Ph1(--)。陰性病例的臨床表現與一般慢粒有所不同，療效較差，病程較短，急變出現較早。套用染色體分帶技術後，已知Ph1染色體系第22對中一個染色體的長臂(q)在分帶11處斷裂即成為Ph1染色體；失落部分易位至第9對一個染色體的長臂分帶34處。其變化可以下列形式表示：t22q-：9q+或t(9：22)(q34：q11)。如失落部分易位至第9對以外其他染色體時稱為不典型Ph1易位，發生率約占全部Ph1易位的8%。生化檢查：血清維生素B12和B12結合力均顯著增高，維生素B12值可15倍於正常人。粒細胞能產生B12結合蛋白(轉鈷胺蛋白I，TC-I)。慢粒時血清維生素B12值增高主要是由於粒細胞破碎和分解，釋放B12結合蛋白之故。當慢粒緩解時，即使白細胞數和正常人一樣，血清維生素B12值尚4倍於正常人，提示仍有無效的粒細胞生成。其他生化變化有血清尿酸增高，尿酸排出明顯增多與基礎代謝增高。

慢粒白血病的病程

慢粒病程可分為兩個階段：慢性期和轉化期。慢性期時經治療可取得緩解；轉化期時治療效果很差，病情每況日下。75～85%慢粒在1～5年慢性期後轉入轉化期；少數病例在診斷後數月即發生轉變，也有少數病例在十餘年後才轉變者。急變病例的症狀和急性白血病相似，而治療效果比急性白血病還差，無療效的病例一般在6月內死亡。各家統計的中數生存時間自有症狀開始至死亡一般多為3～4年。死亡原因主要為感染、出血、浸潤或全身衰竭。

慢粒白血病的診斷與鑑別診斷

診斷與鑑別診斷：根據血象及骨髓象特點診斷不難作出。如嗜鹼粒細胞相對或絕對增高，則慢粒診斷更有把握。近年來套用NAP染色和Ph1染色體檢查使慢粒的診斷更易明確。如兩者結果都不符合慢粒時，基本上可以排除。慢粒需與以下血液病鑑別：

粒細胞增多症：輕度粒細胞增多，尤其一時性增多，一般無需和慢粒作鑑別。明顯粒細胞增多，高至數萬者，見於類白血病反應和原因不明的骨髓外化生。雖然血象和骨髓象和慢粒相似，但以下各點可作鑑別：血片NAP積分明顯增高；無Ph1染色體；血象粒細胞可有中毒性顆粒和空泡；嗜鹼粒細胞一般不增高。此外，類白血病反應時臨床上可找到粒細胞增高的原因。

骨髓病性貧血(亦稱幼白-幼紅細胞貧血)：各種骨髓病性病變時，血液中可出現幼稚粒細胞和紅細胞，並伴有貧血和血小板減少。白細胞數一般不明顯增高。骨髓活檢可發現骨髓病原因而得以鑑別。骨髓塗片檢查對某些骨髓病，例如骨髓纖維化等，診斷價值不大，因骨髓內固定成分不能被吸出。腫瘤細胞轉移至骨髓時，尚有血清鹼性磷酸酶增高，X線示局灶性骨質缺損和臨床骨胳疼痛等現象。

真性紅細胞增多症：慢粒早期時血液中三系細胞都可增多，和真性紅細胞增多症相似。但慢粒的紅細胞增多最高不超過700～800萬/μl。此外，真性紅細胞增多症時NAP積分增高，Ph1染色體陰性。隨著病程發展，慢粒病人粒細胞數明顯增高而紅細胞數逐漸降低。

特發性血小板增多症：有時慢粒的血小板數可高達100萬/μl以上，和特發性血小板增多症相似，但後者無Ph1染色體，且NAP積分往往增高。

慢性巨核細胞白血病：慢性巨核細胞白血病時，血小板數明顯增高，粒細胞數也略增高，和慢粒早期很相似。並且Ph1染色體也陽性，NAP積分也減低或缺如。有些學者認為此病是慢粒的一種亞型。但骨髓活檢觀察與一般慢粒不同，存在大量巨核細胞，這一特點可資與慢粒區分。

不典型慢粒成人Ph1(-)慢粒和Ph1(+)慢粒在病程和臨床表現都有所不同。生存時間較明顯縮短，一般在一年左右。臨床特徵：發病年齡較晚，男性占多數，白細胞數較低而原始細胞百分數在血液和骨髓中都較高。血小板和嗜鹼細胞都較低。骨髓增多程度和粒紅比例也都較低。NAP積分卻較高。尿溶菌酶濃度增高。對治療反應不佳。小兒Ph1(-)慢粒又稱為幼年型慢粒，有胎兒血紅蛋白增高現象，對治療反應也不佳，生存時間自診斷時算起一般不到一年。

慢粒白血病的治療

慢粒的治療現多採用化學治療。對慢粒慢性期的治療以白消安片為首選藥物。此藥套用方便，副作用少，療效高。初治病例套用劑量以每日4～6mg為宜。當白細胞數降至1.5萬/μl時停藥。每周需檢查血象，還需謹防骨髓受白消安片抑制而引起死亡。停藥後白細胞數還會下降一段時間，故停藥應及時。一般用藥時間在1～3月內。另一用藥方法可較安全，即當白細胞數下降一半時，白消安片劑量也減半。當白細胞數接近10，000/μl時摸索維持劑量。當白細胞數低於5，000/μl時停藥。如達到療效後白細胞數還是容易增高，則考慮維持治療。如停藥後白細胞數能保持在正常人範圍經相當長時間，則可待白細胞升至25，000～50，000/μl時再重複原來治療方案。

靛玉紅是我國發現的治療慢粒藥物，劑量為每日200mg，約需治療1～3月可取得緩解，緩解後仍可用原劑量維持。副作用主要在胃腸道，如輕度臍周疼痛、輕度噁心、大便次數增多等，個別病人有明顯噁心嘔吐或血便者。套用此藥的314例完全緩解率為59.87%，有效率87.26%。

羥脲可用於白消安片失效病例，治療劑量為每日60mg/kg，分3～4次口服。維持劑量為每日15～30mg/kg。二溴甘露醇的療效和白消安片接近，但在生存時間和併發症方面並不優於白消安片。劑量為0.25g每日一次，或隔日、三日一次。

嘧啶苯芥是我國自己創造的一種烷化劑，其優點為作用快，與白消安片無交叉耐藥作用。抗代謝藥物如6巰嘌呤亦有降低慢粒白細胞的作用，但效果不及白消安片。

甲磺酸伊馬替尼片(亦稱格列衛)，適應症為用於治療費城染色體陽性的慢性髓性白血病(Ph+CML)的慢性期、加速期或急變期；用於治療不能切除和/或發生轉移的惡性胃腸道間質腫瘤(GIST)的成人患者；與傳統化療相比，格列衛對慢性粒細胞白血病進展期患者有較好的療效。

放射治療包括脾臟照射、全身照射、核素32P內照射等方法。需專業人員掌握劑量和套用。脾臟照射自1902年起至本世紀四十年代初為治療慢粒的標準方法。每天劑量25～100γ，總劑量1，000～1，500γ。需經常檢查血象以防止白細胞過分降低。一般照射10～20次。可使脾臟縮小，病情緩解2～6月。反覆治療後緩解時間逐漸縮短。對耐藥病例效果不佳。總的緩解率、緩解程度、生存時間等不及白消安片。

其他療法：免疫治療尚在探索中。細胞分化誘導劑在實驗階段。

附：慢粒療效標準(1978年10月)

完全緩解(CR)標準：臨床無貧血、出血、感染及白血病細胞浸潤表現；血象：血紅蛋白>10g/dl，白細胞<1萬/μl，分類無幼稚細胞，血小板10～40萬/μl；骨髓象正常。

部分緩解(PR)標準：臨床、血象及骨髓象三項中有1～2項未達CR標準。未緩解(NR)標準：臨床、血象及骨髓象三項均未達CR標準及無效者。