《急性髓系白血病細胞通過自淨化體系外分泌miR-34抵抗衰老》是依託華中科技大學，由肖音擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：急性髓系白血病細胞通過自淨化體系外分泌miR-34抵抗衰老
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：肖音
- 依託單位：華中科技大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
持續低表達miRNA-34家族是腫瘤細胞抵抗應激性衰老的重要機制；微粒(MP)是腫瘤細胞重要的外分泌體系，結合前期研究結果和腫瘤細胞中miR-34低表達的特點分析，我們推測：在p38α-MAPK信號的調控下，急性髓系白血病細胞能夠通過MP外分泌miR-34家族導致自身衰老抵抗。本課題擬通過體內外實驗研究不同衰老應激狀態下，腫瘤細胞釋放的MP數量、功能及其中miR-34含量與腫瘤細胞衰老之間的相關性；同時研究抑制MP釋放對腫瘤細胞衰老抵抗的影響，在此基礎上初步探討腫瘤細胞與正常細胞選擇性裝配miRNA進入MP分子機制差異。 本課題的完成，首次將MP釋放與細胞衰老抵抗兩大生物學行為結合起來，從MP外排效應分子這一全新角度揭示腫瘤細胞拮抗應激性衰老的新機制；提出干預MP的釋放有望成為抑制腫瘤細胞衰老抵抗的有效治療靶標；同時，MP由於檢測便利且靈敏性高，可能發展為分析腫瘤細胞衰老評判的胞外探測器。
結題摘要
結合前期的工作基礎，本項目深入研究了急性髓系白血病（AML）細胞尤其是代表白血病幹細胞的CD34+CD38-細胞中miR-34c-5p的表達水平與細胞衰老的關係，發現了攜帶miR-34c-5p的細胞囊泡的外排在miR-34c-5p抵抗AML細胞衰老中的重要作用。收集AML患者的骨髓細胞，不同危險分層的AML患者CD34+CD38-細胞miR-34c-5p的表達水平有明顯差異，高危組患者miR-34c-5p的表達水平更低，治療後達到完全緩解（CR）的患者miR-34c-5p的表達水平高於未達完全緩解的患者；對高表達CD34的KG-1a細胞系的研究發現miR-34c-5p的低表達與衰老抵抗有關，使之過表達miR-34c-5p，可誘導KG-1a衰老樣改變。在KG-1a細胞上清中檢測到較高水平的miR-34c-5p,將外排囊泡（凋亡小體、微粒、外泌體）分離出來，發現三種囊泡中均有不同程度的miR-34c-5p的表達，尤其以微粒內最高。進一步，利用囊泡外排抑制劑GW4869作用KG-1a及慢病毒過表達miR-34c-5p的KG-1a細胞，miR-34c-5p在胞內水平上調，說明微粒攜miR-34c-5p外排是其抵抗細胞衰老的重要機制，以上結論在NOD/SCID小鼠構建的AML模型及過表達miR-34c-5p的AML模型中也得到證實。因此，微粒外排效應分子可能是腫瘤細胞拮抗衰老、不斷增殖的新機制。干預微粒的釋放有望成為抑制腫瘤細胞衰老抵抗的有效治療靶標；同時，微粒可能成為分析腫瘤細胞衰老評判的胞外探測器。
