急性時相反應

機體在炎症反應的過程中，常常伴有遠離炎症部位的一些反應和多器官功能障礙等系統性變化。早在1930年人們就注意到上述現象，並從肺炎球菌肺炎患者血清中發現C反應蛋白（C-reactive protein， CRP）。這種由局部炎症所觸發的系統性反應，在急性和慢性炎症中都能見到，稱之為急性時相反應（acute-phase response， APR）。

基本介紹

• 中文名：急性時相反應
• 外文名：acute-phase response
• 機體：炎症反應的過程
• APR其實質：一系列病理生理改變
• 監測APR：判斷預後都具有一定的意義
• 主要參與蛋白：急性期蛋白

早在1930年人們就注意到上述現象,並從肺炎球菌肺炎患者血清中發現C反應蛋白(C-reactive protein, CRP)。這種由局部炎症所觸發的系統性反應,在急性和慢性炎症中都能見到,稱之為急性時相反應(acute-phase response, APR)。

APR帶來的變化可以分為血漿蛋白濃度的改變和與之伴隨的一系列生理、生物化學、營養狀態等的改變。這些參與APR的血漿蛋白成分稱之為急性期蛋白（acute-phase protein， APP）。在APR中，血漿蛋白濃度增加超過25%的稱為正性APP，血漿蛋白降低25%以上的稱為負性APP。APP增加或減少主要源於肝細胞蛋白合成的改變，在APR過程中APP的變化幅度相差很大，如血漿銅藍蛋白和一些補體成分可增加50%，而CRP及血漿澱粉樣A物質（Serum amyloid A， SAA）可以增加1000倍以上。

急性期蛋白

正性APP

1、補體系統——C3、C4、C9、B因子、C1抑制因子、C4結合蛋白、甘露糖結合選擇素（Mannose-binding lectin）

2、凝血纖溶系統——纖維蛋白原、纖溶酶原、組織纖溶酶激活劑、尿激酶、S蛋白、Vitronectin、纖溶酶原激活劑抑制因子1

3、抗蛋白酶—α1-蛋白酶抑制劑、α1抗糜蛋白酶、胰蛋白酶分泌抑制劑、間α糜蛋白酶抑制劑（Inter-α-trypsin inhibitor）

4、轉運蛋白—銅藍蛋白、結合珠蛋白、血液結合素

5、炎症因子—分泌型磷脂酶A2、脂多糖結合蛋白、IL-1受體拮抗劑、粒細胞集落刺激因子

6、其它—CRP、血清澱粉樣A物質、α1酸性糖蛋白（α1-acid glycoprotein）、纖維連線蛋白、鐵蛋白、血管緊張素原

負性APP

白蛋白、轉鐵蛋白、Transthyretin、α2-HS糖蛋白、α甲胎蛋白、甲狀腺結合球蛋白、胰島素樣生長因子（IGF）1、XII因子等。

急性時相反應表現

1、神經內分泌改變：　發熱、嗜睡、厭食；促腎上腺皮質激素釋放激素、促腎上腺皮質激素、皮質醇分泌增加；血管加壓素分泌增加、胰島素樣生長因子1產生減少；

2、造血系統：慢性病變出現貧血、白細胞增加、血小板增加；

3、代謝改變：肌肉丟失、負氮平衡、糖異生減少、骨質疏鬆、肝臟脂肪合成增加、脂肪組織脂肪溶解增加、惡液質；

4、血漿非蛋白成分改變：低鋅血症、血鐵過少、高銅血症、血漿視黃醇及谷光甘肽濃度增加。

急性時相反應的調節

急性期蛋白的調節

在炎症反應中，炎症部位的單核細胞/巨噬細胞產生的細胞因子是APP的主要調節因子。這些細胞因子統稱為炎症相關因子（Inflammation-associated cytokines， IAC），包括IL-6、IL-1β、TNFα、IFNγ、TGFβ、IL-8等。它們與其可溶性受體、受體拮抗劑及激素等以瀑布級聯（cascade）方式或網路（network）方式調節APP。

瀑布級聯方式是指許多細胞因子可以通過影響其它細胞因子和(或)受體的產生，間接調節APP。如TNFα可以通過刺激IL-1產生、Il-1β通過影響IL-1β受體的表達、IL-6通過抑制TNFα的表達間接地影響APP的產生。

網路方式是指細胞因子與其受體、受體拮抗劑、激素等以拮抗、相加或協同的方式共同調節APP。動物實驗表明，IL-6誘導CRP、血漿澱粉樣A物質需要IL-1或TNFα的共同參與；IL-1、TNFα和TGFβ可以抑制IL-6誘導的纖維蛋白原產生；IL-6可以增加IL-1β誘導的IL-1受體表達；糖皮質激素和細胞因子具有協同作用，使APP產生進一步增加，胰島素作用常常與糖皮質激素相反。

上述諸多因素主要在基因轉錄水平調節APP的產生，也可以在轉錄後對血漿蛋白進行糖基化修飾。在諸多IAC中，IL-6為最主要的細胞因子，參與絕大多數APP產生的調節，而其它IAC僅參與部分APP的調節。大量研究表明，IL-6對APP產生的調節隨炎症性質、部位不同而有所差異。在IL-6基因敲除（Knock-out）小鼠松節油刺激後，APP產生較正常對照小鼠明顯減少，而脂多糖（LPS）刺激後，APP產生與正常對照小鼠無明顯區別，推測LPS可以通過刺激其它細胞因子的產生介導APP產生。進一步研究發現在IL-1β基因敲除小鼠，松節油刺激後APP產生同樣受到明顯抑制，這可能是松節油可以刺激IL-6產生，但這一作用需要IL-1β的共同參與。

其它急性時相反應的調節

多種細胞因子可以通過直接或間接刺激腦幹產生IL-6導致發熱。膈下迷走神經切斷術可以阻斷LPS腹腔注射引起的發熱，但不能阻止肌肉注射LPS介導的發熱，表明神經內分泌系統也參與致熱過程。

除發熱外，APR還可以出現嗜睡、厭食，慢性炎症患者可以出現貧血、惡液質、生長遲緩等一系列表現。上述表現同樣受到細胞因子與神經內分泌系統的共同調節。多種細胞因子可以刺激脂肪細胞，增加血漿瘦素（Leptin）濃度，導致厭食。 腹腔注射IL-1β和LPS可以導致厭食，這一過程同樣也需要迷走神經參與；IAC可通過抑制紅系祖細胞對促紅細胞生成素（EPO）的反應，減少EPO產生和干擾巨噬細胞鐵離子 釋放等多種機制介導貧血；IL-1β、IL-6、TNFα和IFNγ等可以通過骨骼肌、脂肪組織和骨質的減少，導致嚴重慢性炎症患者的惡液質；IL-6轉基因小鼠血漿IGF1明顯減少，發育延緩。此外，IL-1β和TNFα可減少肝細胞表面生長激素受體表達，抑制對生長激素的反應，降低血漿IGF濃度。上述研究表明，兒童慢性炎性病變患者，生長發育延緩至少在相當程度上是源於IAC。

在炎症中的作用

炎症是涉及多種細胞與分子的複雜過程，一些細胞與分子促進炎症的發生與發展，而另外一些細胞與分子則抑制和逆轉炎症過程。在炎性病變的不同階段，上述細胞與分子的作用不盡相同。

C反應蛋白

大量的研究表明，CRP在炎症過程中具有雙重作用：一方面CRP可通過下列機制促進炎症的消散。①與磷酸膽鹼及毀損細胞的磷脂成分結合，從而使病原及毀損細胞易於識別。②與補體配體及吞噬細胞結合，激發體液免疫與細胞免疫，加速清除靶細胞。③下調L-選擇素的表達，抑制中性粒細胞與內皮細胞粘附。④抑制中性粒細胞產生超氧陰離子。⑤刺激單核細胞合成IL-1受體拮抗劑；另一方面，CRP可誘導單核細胞產生炎症因子與組織因子促進炎症的發生髮展。

血清澱粉樣A物質

血清澱粉樣蛋白A（SAA）在炎症過程中的作用尚未明了，有文獻報導SAA可與高密度脂蛋白結合影響膽固醇代謝、趨化單核細胞與淋巴細胞、促進低密度脂蛋白氧化和參與冠狀動脈粥樣硬化。在慢性炎症患者，SAA持續升高可以導致繼發性澱粉樣病變。13

補體系統

甘露糖結合選擇素及經典途徑補體成分可以激活和參與補體活化。補體系統對機體基本起保護作用：①包被病原微生物或免疫複合物，調理吞噬細胞對其進行清除。②活化炎症細胞。③殺傷靶細胞。但這個系統失控，有產生破壞性後果的潛力，引起宿主細胞損害。

其它急性期蛋白

結合珠蛋白和血液結合素為抗氧化劑，可以抑制氧自由基對機體的損害；α1蛋白酶抑制劑與α1抗糜蛋白酶可以拮抗蛋白酶對組織細胞的溶解破壞作用，此外α1抗糜蛋白酶可以抑制SAA的產生；纖維連線蛋白可促進內皮細胞粘附、擴張、增生，結合珠蛋白刺激血管形成，二者均有利於傷口癒合，上述正性APP均能拮抗炎性反應，促進炎症恢復。

負性APP在炎症中的確切作用尚未完全明了，理論上負性APP合成減少可以使更多的胺基酸用於合成正性APP，參與機體防禦功能。

其它急性時相反應

大多數情況下，其它的APR有利於機體康復。嗜睡可以減少機體對能量的需求；發熱能夠增強機體免疫功能和細胞膜的穩定性；在重症患者糖皮質激素可以穩定血流動力學和調節機體對各種刺激的免疫與炎症應答；血脂增加可以給細胞提供充足的營養以促進損傷細胞膜的修復；血紅素氧合素和錳超氧歧化酶可以減少氧自由基對組織的損傷；金屬蛋白酶抑制劑1可以拮抗金屬蛋白酶對組織的破壞作用。當然，並非所有的其它APR均對機體有益，如貧血、生長發育遲緩；在膿毒性休克（Septic　shock），細胞因子異常增多可以導致致命性的APR；代謝紊亂可以導致癌症與人類免疫缺陷病毒（HIV）感染患者惡液質；長期慢性炎症可導致繼發性澱粉樣病變。

臨床工作中的意義

多種刺激可以導致APR，依據APR的強度將各種刺激分為三度：①輕度刺激：應激和一些心理性疾病。②中度刺激：劇烈運動、中暑、分娩等。③重度刺激：感染、創傷、燒傷、各種免疫性刺激等。不同的疾病，同一疾病不同的時期，APR的形式及其強度不盡相同。因此，對APR尤其是對APP進行監測在臨床診斷及鑑別診斷中具有一定的價值，在某些疾病如類風濕性關節炎，動態監測CRP對判斷預後也具有指導意義。

目前，在臨床實際工作中套用最廣泛的是血沉和CRP的測定。血沉測定具有簡單、已經普及推廣等優點，並在過去70年裡累積了大量資料。但是血沉具有下列不足：①血沉是APP的間接指標。②在很大程度上受紅細胞大小、形態、數目及其它血漿成分如免疫球蛋白的影響。③當疾病改善或惡化時，血沉改變相對滯後。④血沉隨年齡增長而增加。與血沉不同的是，CRP是反應APP的直接指標；不隨年齡的變化而變化；能夠比較迅速地反應病情變化，與炎症範圍及其程度相關。因此，CRP正逐漸地取代血沉，在臨床的套用更為廣泛。大多數正常人CRP≤2　mg/L，部分可高達10　mg/L。齒齦炎、骨關節炎尤其是伴進行性關節損害者血漿CRP常常在2～10　mg/L。CRP顯著增高（>100　mg/L）者絕大多數（80%～85%）為細菌感染。多數活動性系統性紅斑狼瘡（SLE）患者血漿CRP在正常範圍，伴漿膜腔炎或伴慢性滑膜炎者血漿CRP升高，伴細菌感染時血漿CRP顯著升高，也就是說檢測SLE患者血漿CRP對於判斷病情和選擇治療具有一定的指導意義。

與系統性炎性反應綜合徵

系統性炎性反應綜合徵（systemic inflammatory response syndrome SIRS）是APR複雜的內源性介質綜合作用的臨床表現。20 它與APR在很大程度上，是從不同的角度對同一事件的描述，其進一步發展對血管張力和滲透性產生影響，導致循環障礙，出現休克和器官衰竭，即多器官功能障礙綜合徵（MODS）。對APR及SIRS的研究表明，炎症病變是致病因素刺激及機體對刺激反應共同作用的最終結果，在許多情況下，機體對刺激的反應可以不依賴於致病因素進一步促進病變發生髮展，因此，除了經典的抗感染、器官功能支持治療外，通過調控炎症反應，阻斷進一步發展，可能是治療的關鍵。正因為如此，拮抗內毒素血症、細胞因子治療、抗氧化劑、氧自由基清除劑、連續性血液淨化治療已經在炎性病變與MODS治療中發揮愈來愈重要的作用。

綜上所述，APR其實質是各種刺激導致機體一系列病理生理改變，它受到許多因素的調控，在炎症病變的發生髮展中起著重要作用，監測APR對臨床診斷和鑑別診斷、指導治療與判斷預後都具有一定的意義。加強對其調節因素的研究，阻斷炎性級聯反應的各個環節將會給疾病治療帶來更加光明的前景。