《復發或難治NK/T細胞淋巴瘤中關鍵分子的研究》是依託鄭州大學，由張明智擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：復發或難治NK/T細胞淋巴瘤中關鍵分子的研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：張明智
- 依託單位：鄭州大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
本課題組已利用質譜平台對非霍奇金淋巴瘤（NHL）血清差異表達蛋白質進行了初步篩選，鑑定出3個與療效相關的關鍵蛋白質分子。在前期工作基礎上，本申請項目擬對正常人、治療有效、復發或難治NK/T細胞非霍奇金淋巴瘤患者（各30例血清標本）採用二維色譜（2D-LC）串聯電噴霧二級質譜（ESI-MS/MS）分析，篩選差異表達蛋白質群，進行生物信息學分析，鑑定出不同療效差異表達蛋白質分子，進一步擴大樣本，套用RT-PCR和Western-blot分別在血清和淋巴瘤組織中驗證評價這些蛋白質分子的差異表達水平，通過臨床隨訪病例有效率、復發率和生存時間等進行臨床驗證，並對篩選出來的差異表達蛋白質分子進行功能研究，進一步闡明這些蛋白質分子在NK/T細胞淋巴瘤中的可能作用機制，為指導臨床個體化治療、療效監測及預後評估開闢新思路和新途徑，提高惡性淋巴瘤的治療水平。
結題摘要
結外NK/T細胞淋巴瘤（ENKL）是一種具有高度侵襲性的淋巴系統腫瘤，預後很差。部分患者在治療過程中產生耐藥或者緩解後短期內疾病復發。對於治療無效的患者，適時更改化療方案可能延長患者的生存，改善患者的預後。目前，針對晚期ENKL患者，缺乏療效預測的標誌物。本研究通過收集晚期ENKL患者(治療有效患者、治療無效患者)治療前、治療後血清，採用液相色譜儀串聯質譜技術，篩選組間差異表達蛋白。相較於治療有效患者，在治療無效患者鑑定了上調蛋白26個，下調蛋白8個。在治療有效患者，治療後下調蛋白10個，上調蛋白3個。我們挑選S100A9和α-1酸性糖蛋白（ORM1）為候選蛋白分子擴大血清樣本量進行ELISA驗證。治療無效患者較治療有效患者血清S100A9水平（p<0.0001）和ORM1（p<0.0001）均明顯升高。對於篩選治療無效患者，S100A9>62.0 ng/ml 的敏感性和特異性為81.5%，71.4% ； ORM1>1436ug/ml 的敏感性和特異性為85.2%，77.1%； S100A9聯合ORM1的敏感性和特異性為100%，57.1%。 S100A9高表達組和S100A9低表達組2年總生存分別為40.2% vs. 76.6%, （RR=2.92, p=0.005），2年PFS分別為33.1% vs. 61.1%，(RR=2.61 p=0.011)。多因素分析顯示血清S100A9為晚期ENKL患者的獨立預後因素。腫瘤組織免疫組化顯示，晚期ENKL患者腫瘤基質中S100A9的表達顯著高於鼻增生和鼻炎患者，治療無效患者腫瘤基質S100A9表達高於治療有效患者。S100A9作為炎性蛋白分子，可以與細胞表面的TLR和RAGE受體結合，促進腫瘤的生長和侵襲轉移。我們的研究顯示，重組S100A9蛋白可以促進ENKL腫瘤細胞的增殖，並呈現時間和濃度依賴性。進一步研究提示，重組S100A9蛋白可以活化腫瘤細胞內P38-MAPK和ERK信號通路；套用p38-MAPK抑制劑則降低了S100A9對腫瘤細胞的促增殖作用。本課題套用血清蛋白質組學技術，篩選鑑定S100A9蛋白可以作為晚期ENKL患者療效預測的標誌物及獨立的預後因素。S100A9通過激活細胞內的p38-MAPK和ERK信號通路促進腫瘤細胞增殖。這為臨床患者個體化治療、療效檢測及預後評估提供了新的途徑。
