干擾素對HBV應答的關鍵差異蛋白及其調控方式

《干擾素對HBV應答的關鍵差異蛋白及其調控方式》是依託江蘇大學，由邱立鵬擔任項目負責人的青年科學基金項目。

基本介紹

• 中文名：干擾素對HBV應答的關鍵差異蛋白及其調控方式
• 項目類別：青年科學基金項目
• 項目負責人：邱立鵬
• 依託單位：江蘇大學

項目摘要

我國有9300萬B型肝炎病毒（Hepatitis B virus, HBV）攜帶者，慢性HBV感染與肝硬化、肝癌有顯著相關性，嚴重威脅人類身體健康。美國食品藥品監督管理局批准使用的抗HBV藥物包括免疫調節類藥物（干擾素和聚乙二醇干擾素）及核苷類似物藥物如拉米夫定等。干擾素（Interferon，IFN）作為首選的抗HBV藥物之一，其抗病毒效果與許多因素有關，其治療應答差異的內在機制尚未完全闡明。申請者在前期工作中，已在細胞水平上對HBV引起IFN治療應答差異的機制進行了初步研究，並順利開展蛋白質雙向電泳實驗。本項目擬在此基礎上，採用臨床樣本，在蛋白質組學角度研究IFN治療應答的關鍵差異蛋白及其調控方式，並進一步探討關鍵差異蛋白與IFN、HBV複製表達的相互關係，以揭示由IFN對HBV應答差異的內在機制。這些結果可為臨床上增強IFN的抗病毒效果以及促進新的抗病毒藥物研發提供重要參考。

結題摘要

全世界大約有3.5億人為B型肝炎病毒（HBV）攜帶者，在中國則有9300萬，每年有50萬人死於與HBV感染有關的疾病，給人民健康帶來嚴重威脅。慢性HBV感染與肝炎、肝硬化和肝癌有顯著的相關性，是肝癌發生的主要因素之一。干擾素（IFN）是目前最有效的抗HBV治療的一線藥物，然而70%的慢性B肝患者對IFN治療並不敏感。在本研究中，我們希望尋找到可能影響IFN抗HBV效應的相關分子，並闡明其作用通路及調控方式，然後通過調控這些分子，提高IFN的抗HBV效應。本研究前期結果顯示，糖蛋白gp96與HBV的複製及IFN的抗HBV效應相關。實驗結果表明，HBV促進gp96的表達；而gp96能夠促進HBV的複製，而IFN可上調gp96。由於IFN具有抗HBV活性，由IFN引起的gp96上調在IFN的抗病毒活性中則產生了負調控作用。通過敲降gp96能夠顯著增強IFN的抗HBV效應。雖然gp96通過Toll樣受體（TLR）和抗原呈遞誘發的天然免疫和獲得性免疫在活化T細胞反應中發揮重要作用，然而由gp96介導TLR活化以及其在相關T細胞活化中發揮作用仍然缺乏直接的證據。在本研究中，我們報導了TLR結合域發生突變後的gp96蛋白不能活化巨噬細胞，但是不影響抗原肽的呈遞功能。另外，當該TLR結合域發生突變後，gp96的肽特異性T細胞反應以及gp96誘導的抗腫瘤T細胞免疫都受到嚴重影響。這些結果表明gp96與TLR的相互作用在誘發T細胞免疫中的重要作用，並為深入研究連線gp96介導的天然免疫及獲得性免疫的提供了分子基礎。目前越來越多的研究顯示，長非編碼RNA（lncRNA）在病毒感染及其引發的相關疾病中發揮重要作用，且可能影響IFN的抗病毒效果。然而，目前已報導的lncRNA中，僅有很少一部分被證實與HBV感染及其引發的肝癌相關，並且僅一篇報導提出1個lncRNA對IFN的抗HBV效果相關。在本研究中，我們系統總結了lncRNA在HBV感染引發肝癌中的功能、靶點及作用機制。其次，我們採用晶片初步篩選在HBV感染、IFN處理後發生差異表達的lncRNA並對其進行了GO和pathway分析。目前正對這些發生差異表達的lncRNA進行驗證，並對其可能的功能及作用機制進行進一步研究。