屈螺酮炔雌醇片(Ⅱ)

屈螺酮炔雌醇片(Ⅱ)，臨床適應症為：1.女性口服避孕藥。2.中度尋常痤瘡，適用於≥14歲、沒有口服避孕藥已知禁忌的已初潮女性。只有在患者希望使用口服避孕藥作為避孕措施時才能使用本品治療痤瘡。

警示語

吸菸和嚴重心血管事件：吸菸增加複方口服避孕藥(COC)導致的嚴重心血管事件風險。該風險隨年齡（尤其是在超過35歲的女性中）及吸菸數量升高而升高。因此，超過35歲並且吸菸的女性不應使用COCs（見【禁忌】）。

藥品名稱

通用名稱：屈螺酮炔雌醇片 (Ⅱ)

英文名稱：Drospirenone and Ethinylestradiol Tablets (Ⅱ)

漢語拼音：Quluotong Quecichun Pian (Ⅱ)

藥品包裝外觀圖

成份

24片含有激素的淺粉色薄膜包衣片：每片含有0.02 mg炔雌醇（以b-環糊精包合物形式存在）和3 mg屈螺酮。

4 片不含激素的白色薄膜包衣片。

性狀

含激素的藥片為淺粉紅色薄膜衣片，除去包衣後顯白色。

不含激素的藥片為白色薄膜衣片，一面刻有正六邊形，中間刻有“DP”字樣。

適應症

女性口服避孕。

中度尋常痤瘡，適用於≥14歲、沒有口服避孕藥已知禁忌的已初潮女性。只有在患者希望使用口服避孕藥作為避孕措施時才能使用本品治療痤瘡。

規格

每片含屈螺酮3mg與炔雌醇（β-環糊精包合物）0.02mg

用法用量

給藥途徑

口服

給藥方案

如何服用本品

每天同一時間口服一片。如果漏服或服用不正確，失敗率會升高。

為了實現最大的避孕效果，必須按照說明書正確服用本品。如果漏服，應在想起時儘快補服一片。

如何開始服用本品

告知患者在月經周期的第1天（第1天開始）或月經周期開始後的第1個星期天（星期天開始）開始服用本品。

第1天開始

在使用本品的第一個周期，告知患者每日服用一片淺粉紅色藥片，從月經周期的第1天開始（第1天指的是月經的第1天）。應每日服用1片淺粉紅色藥片，連續服用24天，隨後在第25～28天每日服用1片白色無活性片。必須按照包裝所標明的順序，每天約在同一時間用少量液體送服，最好在晚餐或睡前服用。服用本品不需要考慮是否進食。如果首次服用本品晚於月經周期的第1天，只有在前7天的連續給藥後，才能認為本品是有效的避孕方法。應告知患者前7天中使用非激素避孕措施作為備用方法。應考慮服用藥物前的排卵和受孕可能。

星期天開始

在使用本品的第一個周期，告知患者每日服用一片淺粉紅色藥片，從月經周期開始後的第1個星期天開始。應每日服用1片淺粉紅色藥片，連續服用24天，隨後在第25～28天每日服用1片白色無活性片。必須按照包裝所標明的順序，每天約在同一時間用少量液體送服，最好在晚餐後或睡前服用。服用本品不需要考慮是否進食。只有在前7天的連續給藥後，才能認為本品是有效的避孕方法。應告知患者前7天中使用非激素避孕措施作為備用方法。應考慮服用藥物前的排卵和受孕可能。

患者應在與首次給藥那一周的同一天開始服用本品的下一盒藥以及以後的藥物，並遵循相同的方案。應在口服最後1片白色藥片後第2天開始服用淺粉紅色片，無論月經周期是否已開始或仍在月經中。在任何時間，如果後續本品治療周期的開始時間晚於最後1片白色片給藥後第2天，患者應使用其它避孕措施，直到已連續服用了7天的淺粉紅色藥片。

·從不同的避孕藥片換用本品

在從其它避孕藥片換用本品時，應在新的一盒既往口服避孕藥預期開始的那一天開始本品。

·從避孕藥片之外的其它方法換用本品

如果從透皮貼劑或陰道環換用本品，應在下次預期使用透皮貼劑或陰道環的時間開始本品。如果從注射劑換用本品，應在下一次預期注射的時間開始本品。如果從宮內節育裝置或植入劑換用本品，應在取出日開始本品。

通常會在服用最後一片淺粉色片3天內發生撤退性出血。如果在服用本品過程中發生點滴或突破性出血，告知患者按照上面描述的方案繼續服用本品。應告知患者這種出血通常是一過性的，沒有意義；但是，要告知患者，如果出血時間延長，應諮詢醫生。

儘管根據說明書服用本品發生妊娠的可能性低，但是，如果沒有發生撤退性出血，應考慮妊娠可能。如果患者沒有遵守規定的給藥方案（漏服1片或多片活性片或開始時間晚於應該開始的時間），在首次未發生月經時，要考慮妊娠可能，並採取適當的診斷措施。如果患者遵守了規定的方案，但連續兩次沒有發生月經，應排除妊娠。如果證實妊娠，終止本品給藥。

隨著活性淺粉色片的漏服數量的增加，妊娠風險增加。如果在漏服後發生了突破性出血，通常是一過性的，不會發生重要後果。如果患者漏服1片或多片白色片，只要她在適當的時間開始新的淺粉色片給藥周期，仍能夠預防妊娠。

對於沒有哺乳的產後婦女或在妊娠三個月後流產的婦女，開始服用本品的時間不要早於產後4周，因為這會升高血栓栓塞風險。如果患者在產後開始了本品並且月經尚未開始，應評估可能的妊娠，並告知患者使用其它的避孕措施直到已連續服用了7天的本品。

漏服藥片的管理

若漏服1片淺粉色藥片：

1. 在想起來時儘快服用漏服的藥片。下一片藥物應在常規時間服用。這意味著在一天可能服用兩片藥物。

2. 如果發生了性行為，不需採用額外的避孕措施。

若在第1周或第2周連續漏服2片淺粉色藥片：

1. 在想起來當天服用2片，並在第二天再服用2片。

2. 然後每天服用1片直至服完該包裝所有剩餘的藥片。

3. 若在重新開始服藥後7天內發生性行為，可能懷孕。必須使用額外的避孕措施（如保險套和殺精子藥），作為那7天的備份。

若在第3周或第4周連續漏服2片淺粉色藥片：

1.若您是第一天開始者：

扔掉該包裝剩餘的藥片並在當天開始新的包裝。

若您是星期天開始者：

繼續每天服藥1片直至星期天。在星期天，扔掉該包裝剩餘的藥片並在當天開始服用新的包裝的藥片。

2. 若在重新開始服藥後7天內發生性行為，可能懷孕。必須使用額外的避孕措施（如保險套和殺精子藥），作為那7天的備份。

3. 本月您可能沒有月經，但這是預料到的結果。但是，若您連續2個月沒有來月經，聯繫醫生，您有可能懷孕。

在任何一周，若連續漏服3片或更多的淺粉色片劑：

1.若您是第一天開始者：

扔掉該片劑包裝剩餘的藥片並在當天開始新的包裝。

若您是周日開始者：

繼續每天服藥1片直至周日。在周日，扔掉該包裝剩餘的藥片並在當天開始服用新的包裝的藥片。

2. 若在重新開始服藥後7天內發生性行為，可能懷孕。必須使用額外的避孕措施（如保險套和殺精子藥），作為那7天的備份。

3.若您沒來月經，聯繫醫生，您有可能懷孕。

若在第4周，漏服4片白片中的任何一片：

扔掉漏服的藥片。

繼續每天服藥1片直至服完該包裝所有剩餘的藥片。

不需額外的避孕措施。

最後，若您仍不確定漏服如何處理：

任何時候發生性行為時都使用額外的避孕措施（如保險套和殺精子藥）。

聯繫醫生並繼續每天服用1片淺粉色藥片直到醫生指導採取其他的處理方法對發生胃腸道紊亂者的建議

如果發生重度胃腸道紊亂，則吸收可能不完全，應採取額外的避孕措施。

如果服用活性藥物後3－4小時內發生嘔吐，可以按照漏服藥進行處理。若婦女不想改變正常的服藥計畫，則需要從另一盒中取出藥物補服。

如何改變或延遲月經周期

如需延遲一個周期，婦女應繼續服用另外一盒本品，而不服用不含激素的白色薄膜包衣片。周期可隨著服藥者的意願延遲，直至服完第二盒的淺粉色薄膜包衣片。延遲期間，婦女可能會出現突破性出血或點滴出血。在服用完不含激素的白色藥片階段後再恢複本品的正常服用。

婦女若要將目前的月經期移至當周的另一天，可建議她根據自身意願，縮短接下來的不含激素白色藥片的服藥期。間隔期越短，在服用第二盒藥物時出現突破性出血和點滴出血，而非撤退性出血的風險就越高（正如延遲一個周期時一樣）。

關於特殊人群的附加信息

肝功能損傷患者

肝病患者禁忌使用本品[見【禁忌】和【注意事項】]。在中度肝功能損害女性中，屈螺酮的平均暴露量大約是肝功能正常女性暴露量的3倍。尚未在重度肝功能損害女性中對本品進行研究。

腎功能損傷患者

腎功能損害患者禁忌使用本品 [見【禁忌】和【注意事項】]。

在輕度腎功能損害受試者（肌酐清除率CLcr, 50–80 mL/min）中，血清屈螺酮水平與腎功能正常受試者相似(CLcr, >80 mL/min)。在中度腎功能損害(CLcr, 30–50 mL/min)受試者中，血清屈螺酮平均水平比腎功能正常受試者組高37%。此外，在血清鉀處於參考範圍上限的腎功能損害受試者、以及伴隨使用保鉀利尿劑的女性中，有發生高鉀血症的可能[見【藥代動力學】]。

不良反應

在說明書的【注意事項】處討論使用COCs時發生的下列嚴重不良反應：

心血管事件和吸菸

血管事件

肝病

COC使用者報告的常見不良反應：

· 不規則子宮出血

· 噁心

· 乳房觸痛

· 頭痛

國外研究：

1. 國際臨床試驗經驗

因為臨床試驗是在不同的條件下開展的，一項藥物臨床試驗中觀察到的不良反應率可能不能與其它藥物臨床試驗中的發生率進行直接比較，也可能不能反映臨床實踐中觀察到的發生率。

避孕和痤瘡臨床試驗

所提供的數據體現的是良好對照的避孕試驗(N=1,056)和中度尋常痤瘡治療試驗(N=536)中得出的本品的使用經驗。

關於避孕適應症，已開展了一項3期、多中心、多國家、開放試驗，在1,027例17-36歲服用了至少一次本品的女性中評估了長達1年的安全性和有效性。第2項3期試驗是單中心、開放、活性對照試驗，在29例18-35歲女性中評估了本品在7個28-天周期中對碳水化合物代謝、脂質和凝血功能的影響。關於痤瘡適應症，開展了2項多中心、雙盲、隨機、安慰劑對照試驗，在試驗中的536例接受了至少一次本品給藥的14-45歲中度尋常痤瘡女性中，評估了長達6個周期的安全性和有效性。

2種適應症之間的不良反應有重疊，根據匯總的數據集報告了發生率。最常見的不良反應 (≥ 2%使用者)包括： 頭痛/偏頭痛(6.7%)、月經不規律 (包括陰道出血 [主要是點滴出血] 和子宮不規則出血(4.7%)、噁心/嘔吐(4.2%)、乳房疼痛/觸痛 (4%) 和情緒變化(情緒波動、抑鬱、抑鬱情緒和情感不穩定) (2.2%)。

導致中止試驗的不良反應(≥1%)

避孕臨床試驗

在1,056例女性中，6.6%因不良反應而中止試驗；導致中止試驗的最常見不良反應是頭痛/偏頭痛(1.6%)和噁心/嘔吐(1%)。

痤瘡臨床試驗

在536例女性中，5.4%因不良反應而中止試驗；導致中止試驗的最常見不良反應是月經不規律（包括月經過多、子宮不規則出血和陰道出血）(2.2%)。

嚴重不良反應：

避孕臨床試驗：偏頭痛和宮頸非典型增生

痤瘡臨床試驗：臨床試驗中未報告嚴重不良反應

2．國際上市後經驗

在批准後的本品的使用中，已確定出了下列不良反應。因為這些不良反應是來自數量不明確的人群的自發報告，所以往往不能可信地估計不良反應的發生率，或者確定與藥物使用的因果關係。

將不良反應根據系統器官類別進行了分組，並按發生率排序。

血管病症：靜脈和動脈血栓栓塞事件（包括肺栓塞、深靜脈血栓、腦血栓形成、視網膜血管血栓、心肌梗死和卒中）、高血壓（包括高血壓危象）

肝膽病症：膽囊疾病、肝功能障礙、肝臟腫瘤

免疫系統病症：超敏反應（包括過敏反應）。

代謝和營養病症：高鉀血症、高甘油三酯血症、葡萄糖耐量改變或影響外周性胰島素抵抗（包括糖尿病）

皮膚和皮下組織病症：黃褐斑、血管性水腫、結節性紅斑、多形性紅斑

胃腸道病症：炎性腸病

肌肉骨骼和結締組織病症：系統性紅斑狼瘡

國內研究：

避孕臨床試驗

與本品相關的最常見不良事件為噁心（3.4%）、血甘油三酯升高（1.3%）、乳房觸痛、頭暈和陰道出血（各1.2%）。研究中無死亡事件，嚴重不良事件均與研究藥物無關。

痤瘡臨床試驗

與本品相關的最常見不良事件為月經過多（8.0%）、子宮不規則出血（8.0%）、腹痛（2.3%）和乳房疼痛（1.1%）。未出現死亡或嚴重不良事件。

禁忌

已知有下列情況的婦女不能使用本品：

· 腎功能損害

· 腎上腺功能減退

· 動脈或靜脈血栓栓塞疾病風險升高者。包括已知有下列情況的婦女：

- 吸菸並且大於35歲

- 現在或過去有深靜脈血栓或肺栓塞

- 腦血管疾病

- 冠心病

- 血栓形成性心臟瓣膜病或血栓形成性心臟節律疾病 (例如亞急性細菌性心內膜炎伴瓣膜疾病或心房纖顫)

- 遺傳性或獲得性高凝疾病

- 未控制的高血壓

- 糖尿病伴血管疾病

- 伴局灶性神經症狀的頭痛；或伴有或不伴有先兆的偏頭痛，並且年齡超過35歲

· 未診斷的異常子宮出血

· 現在或既往有乳腺癌或其它雌激素或孕激素敏感的癌症

· 肝臟良、惡性腫瘤或肝臟疾病

· 妊娠，因為在妊娠中沒有理由使用COCs 複方

· 對本品活性成份或其任何賦形劑過敏

注意事項

1．血栓栓塞疾病和其它血管問題

如果發生了動脈或靜脈血栓(VTE)事件，停止服用本品。

使用COCs可升高靜脈血栓栓塞風險。但是，妊娠導致的靜脈血栓栓塞風險與使用COCs導致的風險相同或更高。在使用COCs的女性中，靜脈血栓栓塞風險估計為3～9例/10,000女性-年。VTE的風險在使用第1年中最高。根據一項大型、不同COCs的、前瞻性安全性佇列試驗的中期數據，與非COC使用者相比，風險升高幅度在COC使用的前6個月中最大。該安全性試驗的中期數據表明，在最初開始COC或重新開始（≥4周的未服藥間隔）同一或不同COC後，VTE風險最大。

使用COCs還升高動脈血栓風險，如卒中和心肌梗死，尤其是在具有這些事件的其它風險因素的女性中。

在中止COC使用後，口服避孕藥所致的血栓栓塞疾病風險逐漸消失。

如果可行，在重大手術或其它已知有血栓栓塞風險升高的其它手術前至少4周以及術後2周，停用本品。

在不哺乳的女性中，服用本品不要早於分娩後4周。在產後第3周之後，產後血栓栓塞疾病的風險下降，而在產後第3周之後，排卵風險升高。

已發現COCs可以升高腦血管事件（血栓性和出血性卒中）的相對和絕對風險，不過，總體上，該風險在年齡較大（>35歲）、並且吸菸的高血壓女性中最高。在合併其它基礎風險因素女性中，COCs也可以增加卒中風險。

在有心血管疾病風險因素的女性中，必須慎用口服避孕藥。

如果有無法解釋的視力下降、眼球突出、復視、視神經乳頭水腫或視網膜血管病變，停用本品。並立即對視網膜靜脈血栓形成進行評估。 [見【不良反應】]。

有關含屈螺酮的COC的流行病學研究

在幾項試驗中，研究了使用含有屈螺酮的COC（優思明，含0.03 mg 炔雌醇和3 mg 屈螺酮）女性的血栓栓塞相對風險，並與使用含其它孕激素COCs的女性進行了比較。在批准優思明時，發起了2項前瞻性佇列試驗，評估了靜脈和動脈血栓栓塞和死亡風險。第1項研究(EURAS)表明，在優思明者中，血栓栓塞（特別是靜脈血栓栓塞）和死亡風險與其它口服避孕藥相似，包括那些含有左炔諾孕酮(也稱為第2代COC)的藥物。第2項前瞻性佇列研究(Ingenix)也表明，優思明使用者中的血栓栓塞風險與其它COCs使用者相似，包括含有左炔諾孕酮的COCs。在第2項研究中， COC對照組的選擇是基於與服用優思明的女性具有相似的特點。

另外2項流行病學研究、1項病例對照研究(van Hylckama Vlieg et al.)和1項前瞻性佇列研究(Lidegaard et al.)表明，優思明使用者中的靜脈血栓栓塞風險高於含左炔諾孕酮COCs 使用者，但低於含去氧孕烯/孕二烯酮COCs（所謂的第3代COCs）使用者。然而在病例對照研究中，優思明組樣本量很少（總數的1.2%），使得出的風險評估不可靠。在回顧性佇列研究中，對於使用避孕藥品少於1年的女性，優思明使用者相對風險高於其它COC製品的使用者。但是，這些1年估計值可能並不可靠，因為該分析中包括了具有不同風險水平的女性。在使用1～4年避孕藥物的女性中，優思明使用者的相對風險與其它COC使用者相似。

2．高鉀血症

本品含有3 mg孕激素屈螺酮，它具有抗鹽皮質激素活性，可能在高風險患者中有導致高鉀血症的可能，這一作用與25 mg 螺內酯相似。在有促發高鉀血症情況（即腎功能損害、肝功能障礙和腎上腺功能減退）的患者中，不應使用本品。對於因慢性疾病而每天接受有可能升高血鉀藥物的長期治療的女性，在第1個治療周期中應監測血清鉀水平。可能升高血鉀的藥物包括ACE抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑、保鉀利尿劑、鉀增補劑、肝素、醛固酮拮抗劑和NSAIDS。

3．乳腺和生殖器官癌

當前有或曾經有乳腺癌的女性不應使用本品，因為乳腺癌是激素敏感性腫瘤。

有大量證據表明，COCs並不升高乳腺癌的發生率。儘管過去的某些研究提示，COCs可能升高乳腺癌的發生率，但是，近期的多項研究並沒有確認這些發現。

一些試驗表明，COCs伴宮頸癌或上皮內瘤樣變風險升高。但是，關於這些發現與性行為和其它因素差異的相關程度仍存在爭議。

4．肝病

如果發生黃疸應停用本品。類固醇激素在肝功能損害患者中的代謝很慢。如果有急性或慢性肝功能障礙，可能需要中止COC，直到肝功能標誌物恢復到正常並排除與COC的相關性之後。

COC使用可伴發肝臟腺瘤。可歸因風險的估計值為3.3例/100,000 COC使用者。肝臟腺瘤破裂可因腹腔內出血而導致死亡。

研究表明，在長期（>8年）COC使用者中，發生肝細胞癌的風險升高。但是，在COC使用者中，可歸因風險的肝癌低於1例/100萬使用者。

在有妊娠相關膽汁淤積病史的女性中，可能會發生口服避孕藥相關性膽汁淤積。有COC相關膽汁淤積史的女性在後來使用COC時可能再次發生膽汁淤積。

5．高血壓

在高血壓充分控制的女性中，如果血壓顯著升高，應監測血壓和停用本品。如果血壓未充分控制或高血壓並伴發血管疾病的女性不應使用COCs。

在服用COCs的女性中，曾經報告有血壓升高，血壓升高更可能發生在年齡較大並且長期使用的女性中，高血壓的發生率隨孕酮濃度升高而升高。

6．膽囊疾病

研究表明，COC使用者發生膽囊疾病的相對風險有小幅度升高。

7．碳水化合物和脂質代謝影響

在服用本品的糖尿病前期女性和糖尿病女性中應密切監測。COCs可能會劑量依賴性地降低葡萄糖耐量。

在血脂異常未控制的女性中，應考慮其它避孕措施。在COCs使用中，少數女性會發生血脂的不利變化。

在有高甘油三酯血症或有該家族史的女性中，使用COCs時的胰腺炎風險可能會升高。

8．頭痛

如果服用本品的女性發生了反覆性、持續性或嚴重頭痛，應評估原因，如果需要應停用。

在COC使用中，可能會因偏頭痛發生頻度或嚴重程度升高（這可能是心血管事件的前驅症狀）而立即停用COC。

9．不規則出血

在服用COCs的患者中，可能會發生非預期的（突破性或經間期）出血和點滴出血，尤其是在前3個月使用中。如果出血持續或在既往的規律周期後發生，應查找原因如妊娠或惡性腫瘤。如果排除了疾病和妊娠，隨時間延長或換用不同COC後，不規則出血可消退。

在2項有關本品的國外避孕臨床試驗中，根據患者日記，8%～25%女性在每28天周期中發生了非預期出血。在1,056例受試者中，總計12例受試者(1.1%)因月經紊亂而中止試驗，包括月經間期出血、月經過多和子宮出血。

使用本品的女性可能不發生撤退性出血，即使她們沒有妊娠。根據長達13個周期的避孕試驗中的受試者日記，6%～10%的女性出現沒有撤退性出血的月經周期。一些婦女可能會在服藥後發生閉經或月經量少，尤其是原先存在這些情況時。

如果沒有發生撤退性出血，考慮妊娠可能。如果患者沒有遵循給藥方案（漏服≥1片活性片或晚於計畫1天開始服藥），在首次月經沒有來臨時考慮妊娠可能，並採用適當的診斷措施。如果患者遵循給藥方案，並且連續2次月經周期沒有來臨，應排除妊娠。

10．妊娠前或早孕中使用COC

大量的流行病學研究表明，在妊娠前使用口服避孕藥的女性中，出生缺陷風險沒有升高。研究發現孕早期意外服用COC的病例中，沒有發現致畸影響，尤其是所關注的心臟異常和短肢缺陷。

不應將口服避孕藥進行撤退性出血作為妊娠試驗[見【孕婦及哺乳期婦女用藥】]。

11．抑鬱

應對有抑鬱病史的女性進行密切觀察，如果抑鬱復發並且達到嚴重程度應停用本品。

12．對實驗室檢查結果的影響

使用COCs可能會改變一些實驗室檢查結果，如凝血因子、血脂、葡萄糖耐量和結合蛋白。接受甲狀腺素替代治療的女性可能需要增加甲狀腺素的劑量，因為在使用COCs時甲狀腺結合球蛋白的血清濃度升高。屈螺酮可因其輕度抗鹽皮質激素活性而升高血漿腎素活性和血漿醛固酮活性。

13．監測

服用COCs的女性應每年到衛生服務機構檢查血壓和其它適用的檢查。

14．其它情況

在有遺傳性血管性水腫的女性中，外源性雌激素可能會誘發或加重血管性水腫症狀。可能會偶爾發生黃褐斑，尤其是在有妊娠黃褐斑病史的女性中。有黃褐斑傾向的婦女，服用COCs期間應避免暴露在陽光下或紫外線輻射。

孕婦及哺乳期婦女用藥

妊娠

在妊娠早期意外服用了COCs的婦女中，出生缺陷風險升高很小或沒有升高。流行病學研究和薈萃分析發現，在受孕前或妊娠早期接受了低劑量COCs暴露後，生殖器或非生殖器出生缺陷（包括心臟異常和短肢缺陷）風險沒有升高。

不應使用COCs給藥誘導的撤退性出血作為妊娠試驗。在妊娠中不應使用COCs治療先兆流產或習慣性流產。

不哺乳的產後婦女服用COCs的時間不早於產後4周。

哺乳

如果可能，建議哺乳婦女在斷奶前使用其它避孕措施。含雌激素的COCs可降低哺乳婦女的乳汁生成量。一旦哺乳模式已經建立，發生該情況的可能較小，但是，一些婦女可在任何時間發生。乳汁中存在少量口服避孕藥類固醇和/或代謝物。

在3 mg 屈螺酮/0.03 mg 炔雌醇 (優思明)片口服給藥後，24小時中大約有0.02% 的屈螺酮劑量被分泌到產後女性的乳汁中。嬰兒的最大日攝入量大約為0.003 mg 屈螺酮。

兒童用藥

已在育齡女性中確定了本品的安全性和有效性。在18歲以下的青春期少女中，預期安全性和有效性與≥18歲女性相同。本品不能在初潮前使用。

老年用藥

尚未在絕經後女性中對本品進行研究，本品不適用於該人群。

藥物相互作用

其它藥物對複方激素避孕藥的影響

減弱COCs效果的物質：可誘導特定酶（包括CYP3A4）的藥物或草藥可降低COCs的有效性或加重突破性出血。可降低激素避孕藥有效性的藥物或草藥包括：苯妥英、巴比妥類、卡馬西平、波生坦、非爾氨酯、灰黃黴素、奧卡西平、利福平、托吡酯和含聖約翰草的（貫葉連翹）藥品。口服避孕藥與其它藥物之間的相互作用可能會導致突破性出血和/或避孕失敗。當將酶誘導劑與COCs合併使用時，建議婦女使用其它避孕措施或後備方法，並且在中止酶誘導劑後繼續使用28天的後備避孕法，以確保避孕可靠性。

可升高COCs血漿水平的物質：阿托伐他汀與含有炔雌醇的特定COCs合用可使炔雌醇的AUC升高大約20%。抗壞血酸和對乙醯氨基酚可升高血漿炔雌醇水平，可能是通過抑制結合。CYP3A4抑制劑如依曲康唑或酮康唑可升高激素的血漿水平。

HIV蛋白酶抑制劑和非核苷類逆轉錄酶抑制劑：在合用了HIV蛋白酶抑制劑或非核苷類逆轉錄酶抑制劑的一些病例中，觀察到了雌激素和孕激素的血漿水平顯著變化（升高和降低）。

抗生素：在同時使用激素避孕藥和抗生素時，曾經有妊娠報告，但是，臨床藥代動力學試驗沒有發現抗生素對合成類固醇的血漿濃度有一致的影響。

屈螺酮的影響：在人血漿中屈螺酮的主要代謝物生成與細胞色素P450系統無關。因此，該酶系統的抑制劑不太可能影響屈螺酮的代謝。

複方口服避孕藥對其它藥物的影響

含有炔雌醇的COCs可能會抑制其它化合物的代謝。已發現COCs可顯著降低拉莫三嗪的血漿濃度，可能是因誘導拉莫三嗪的葡萄糖醛酸結合。這可降低拉莫三嗪對癲癇的控制作用；因此，可能需要調整拉莫三嗪的劑量。如要獲得與COCs相互作用的其它信息或潛在酶變化，請參閱當前使用藥物的說明書。

體外試驗和臨床試驗沒有發現屈螺酮在具有臨床意義的劑量下對人CYP450酶的抑制作用 [見【藥代動力學】]。

有可能升高血鉀的相互作用

婦女在同時服用本品及其它可升高血鉀的藥物時，有可能升高血鉀濃度[見【注意事項】和【藥代動力學】]。

藥物過量

尚未報告因過量導致的嚴重不良反應報告，包括兒童攝入。過量可能會導致女性發生撤退性出血和噁心。

屈螺酮是螺內酯的一種類似物，它具有抗鹽皮質激素特性。如果服用過量 ，應監測血清鉀和鈉濃度，並監測代謝性酸中毒的跡象。

臨床試驗

避孕

國際臨床試驗：在持續時間長達1年的、本品 (3 mg 屈螺酮/0.02 mg 炔雌醇)的主要避孕有效性試驗中，1,027受試者入選，完成了11,480個28-天使用周期。年齡範圍為17～36歲。種族人口統計學：87.8% 高加索人；4.6%西班牙裔；4.3%黑人；1.2% 亞洲人；2.1%其它。試驗中排除了BMI超過35的女性。在治療開始後至末次本品給藥後14天內，35歲或以上年齡的女性沒有接受其它避孕措施的情況下，根據發生的12例妊娠，比爾指數是1.41 (95% CI [0.73, 2.47])/100女性-年。

國內臨床試驗：試驗A52976研究入選的為670例年齡在18到45歲之間，需要避孕保護的中國健康女性受試者，評估本品的出血模式、周期控制、避孕可靠性和總體安全性。根據PI得出避孕的可靠度。研究中觀察到4次發生在治療期間的妊娠，即估計的受孕日期在服用研究藥物期間或服用最後1次研究藥物後4天內。根據603.8婦女年的暴露量和治療期間4次妊娠得出的未校正Pearl指數為0.7，因此本品具有可靠的避孕效果（根據502.5婦女年的暴露量和治療期間因方法失敗導致的3次妊娠得出的調整PI為0.6）。13個治療周期內（364天）最後一次受孕日期之後的Kaplan Meier估計值為0.0066，即避孕保護成功的機率為0.9934（即99.34%）。

痤瘡

國際臨床試驗：在兩項多中心、雙盲、隨機、安慰劑對照試驗中，889例14～45歲的、中度痤瘡受試者接受了6個28-天周期的本品或安慰劑。主要有效性終點是：炎性病變、非炎性病變和總病變的變化百分比，以及根據第6周期第15天的研究者靜態總體評估(ISGA)量表，評定為“乾淨”或“幾乎乾淨”受試者百分比。主要有效性變數的結果見下表：

表I：痤瘡試驗的有效性結果*

	試驗 1		試驗2
	本品 N=228	安慰劑N=230	本品 N=218	安慰劑N=213
ISGA成功率	35 (15%)	10 (4%)	46 (21%)	19 (9%)
炎性病變
平均基線計數	33	33	32	32
平均絕對 (%)減少	15 (48%)	11 (32%)	16 (51%)	11 (34%)
非炎性病變
平均基線計數	47	47	44	44
平均絕對 (%)減少	18 (39%)	10 (18%)	17 (42%)	11 (26%)
總病變
平均基線計數	80	80	76	76
平均絕對 (%)減少	33 (42%)	21 (25%)	33 (46%)	22 (31%)

*在周期6的第15天評估，在意向治療人群中採用了末次觀察推進法。

國內臨床試驗：試驗A51123是一項多中心、雙盲、隨機、安慰劑對照研究，評估和比較6個治療周期的本品和安慰劑在中國女性中度尋常痤瘡患者中的有效性和安全性。173（96.6%）名受試者適合入選全分析集，分別為本品治療組87名受試者，安慰劑治療組86名受試者。主要有效性指標為全分析集和符合方案集中從基線至第6周期痤瘡皮損總數（開放性和閉合性粉刺、丘疹、膿皰和結節）平均變化的百分比。在2個分析組中，根據主要有效性指標，本品與安慰劑相比可產生有顯著臨床意義的抗痤瘡效應。在第6周期，2個治療組的皮損總數減少（改善表示為較大的百分比變化）。在符合方案集中，有效性優於（本品治療組和安慰劑治療組平均減少72.6%和55.6%）全分析集（本品治療組和安慰劑治療組平均減少66.8%和37.7%）。

藥理毒理

藥理作用

屈螺酮炔雌醇片(II)是一種由屈螺酮和炔雌醇組成的複方口服避孕藥。

屈螺酮具有抗鹽皮質激素活性，對抗與雌激素相關的鈉瀦留，具有抗雄激素活性。屈螺酮並不對抗與炔雌醇相關的性激素結合球蛋白（SHBG）增高，後者有利於與內源性雄激素的結合併使其失活。

炔雌醇為甾體激素類口服避孕藥，主要通過抑制排卵和改變宮頸粘液性狀發揮作用。

毒理研究

屈螺酮

屈螺酮Ames試驗、哺乳動物細胞基因突變試驗、人肝細胞DNA試驗、小鼠微核試驗結果均為陰性；人外周淋巴細胞染色體畸變試驗、大鼠肝細胞DNA試驗結果陽性。

妊娠大鼠和兔經口給予屈螺酮，屈螺酮和/或其代謝物可透過胎盤並進入胎仔體內。在大鼠或兔中未見屈螺酮的致畸證據。

小鼠和大鼠給予屈螺酮2年，未見腫瘤發生率升高。屈螺酮暴露量（基於AUC）是人推薦臨床劑量時的暴露量的3倍（小鼠）和8倍（大鼠）。

炔雌醇

在使用含炔雌醇的其它藥物中，既往觀察到炔雌醇可在嚙齒類動物中誘發腫瘤，認為這是因雌激素對嚙齒類催乳素分泌的種屬特異性影響所致。

複方研究

在妊娠後三分之一階段中，雌性大鼠聯合給予屈螺酮和炔雌醇，可劑量依賴性地引起雄性胎雌性化以及雌性胎雄性化。雄性胎雌性化與屈螺酮的抗雄性作用有關，全身暴露量大約是預期臨床暴露量（基於AUC）的8-13倍。發生雌性胎雄性化時的屈螺酮全身暴露量大約是臨床預期暴露量（基於AUC）的2～5倍。妊娠猴在器官發育和性器官分化階段每日給予屈螺酮和炔雌醇後，流產率呈劑量依賴性升高，但未見致畸作用。妊娠兔給予屈螺酮和炔雌醇後，可導致劑量依賴性的胚胎死亡率升高，著床前和著床後丟失增加。

在大鼠與小鼠經口給藥2年的致癌性試驗中，小鼠或大鼠給予屈螺酮10mg/kg/d或屈螺酮：炔雌醇為：1：0.01、3：0.03、10：0.1mg/kg/天的聯合給藥，小鼠屈螺酮暴露量（AUC）是人體給予一次避孕藥時暴露量的0.1～2倍，在屈螺酮單獨給組中，哈氏腺的癌症發生率升高；大鼠暴露量是人體給予一次避孕藥時暴露量的0.8～10倍，高劑量屈螺酮試驗組中良性和惡性腎上腺嗜鉻細胞瘤發生率升高。

聯合給予屈螺酮和炔雌醇後，下列部位的腫瘤發生率升高：小鼠和大鼠乳腺和子宮及小鼠垂體。單獨給予炔雌醇時腫瘤發生情況相似，但發生率進一步升高，提示炔雌醇與腫瘤發生率升高有關。屈螺酮與炔雌醇聯合給藥後，降低了炔雌醇對小鼠垂體和大鼠子宮及乳腺的潛在致癌性。

需要注意的是，性類固醇激素可以促進某些依賴激素的組織生長及腫瘤生長。

藥代動力學

吸收

採用單一片劑，屈螺酮的絕對生物利用度大約為76%。因入血前結合和首過代謝，炔雌醇的絕對生物利用度大約為40%。本品是屈螺酮和炔雌醇的複方片劑，炔雌醇通過b-環糊精包合物形式進行穩定（包合物），尚未本品的絕對生物利用度。當採用b-環糊精包合物製劑給藥時，炔雌醇的生物利用度與游離類固醇方式給藥時是相似的。在本品給藥後1-2小時內，屈螺酮和炔雌醇的血清濃度達到峰值。

在1-10 mg單次給藥後，屈螺酮的藥代動力學與劑量成比例。本品每日一次給藥後，在8天后觀察到屈螺酮的穩態濃度。本品多次給藥後，屈螺酮的血清C_max和AUC (0–24h)蓄積比大約為2～3倍（見表I）。

炔雌醇穩態濃度出現在治療周期的後半部分。本品每日一次給藥後，血清炔雌醇 C_max和AUC (0–24h)蓄積比大約為1.5～2（見表I）。

表II：本品（屈螺酮3 mg和炔雌醇0.02 mg）的藥代動力學參數表

屈螺酮
周期/天	受試者數量	Cmax; (ng/mL)	Tmax; (h)	AUC(0–24h); (ng·h/mL)	t1/2; (h)
1/1	23	38.4 (25)	1.5 (1–2)	268 (19)	NA
1/21	23	70.3 (15)	1.5 (1–2)	763 (17)	30.8 (22)
炔雌醇
周期/天	受試者數量	Cmax; (pg/mL)	Tmax; (h)	AUC(0–24h); (pg·h/mL)	t1/2; (h)
1/1	23	32.8 (45)	1.5 (1–2)	108 (52)	NA
1/21	23	45.1 (35)	1.5 (1–2)	220 (57)	NA

a) 幾何均數（幾何平均變異係數）

b) 中位數（範圍）

c) NA = 不適用

食物影響

在一種與本品相似的製劑單次給藥後，進食後（高脂肪餐）的屈螺酮和炔雌醇的吸收速度減慢，兩種成份的血清C_max下降大約40%。不過，屈螺酮的吸收量沒有變化。在進食後，炔雌醇的吸收量下降大約20%。

分布

屈螺酮和炔雌醇的血清濃度呈雙相下降。屈螺酮表觀分布容積大約為4 L/kg，炔雌醇大約為4-5 L/kg。

屈螺酮並不與SHBG或皮質類固醇結合球蛋白(CBG)結合，但是，與其它血清蛋白的結合率大約為97%。在3個周期進行多次給藥後，游離分類沒有變化（根據谷濃度測量）。炔雌醇與血清白蛋白的結合率高（大約為98.5%）但為非特異性結合，可誘發血清SHBG和CBG濃度升高。在2～3 mg的劑量範圍內，炔雌醇對SHBG和CBG的作用並不受屈螺酮劑量變化的影響。

代謝

人血漿中的2種主要代謝物是內酯環打開後而生成的屈螺酮的酸形式和4,5-二氫-屈螺酮-3-硫酸。這些代謝物沒有藥理學活性。在人肝微粒體體外試驗中，屈螺酮僅有少量被代謝，主要是通過細胞色素P450 3A4 (CYP3A4)。

炔雌醇在入血前會在小腸黏膜和肝臟發生結合。炔雌醇主要通過芳香羥化作用被代謝，但是會產生多種羥化和甲基化代謝物，這些代謝物以游離形式存在，也可形成葡萄糖醛酸結合物及硫酸酯。肝臟中的CYP3A4與2-羥化有關，這是主要氧化反應。在通過尿液和糞便排泄前，通過甲基化和葡糖醛酸結合而將2-羥化代謝物進一步轉化。

排泄

在單次給藥和多次給藥後，屈螺酮的血清濃度呈終末處置相，半衰期大約為30小時。10天后，屈螺酮幾乎完全排泄，糞便中的排泄量略微大於尿中的排泄量。屈螺酮發生廣泛代謝，僅有微量以原形屈螺酮從尿和糞便排泄。在尿和糞便中至少觀察到了20種不同的代謝物。尿中大約38–47%的代謝物為葡萄糖醛酸和硫酸酯結合。在糞便中，大約17–20%的代謝物以葡萄糖醛酸和硫酸酯結合方式排泄。

炔雌醇的終末處置相半衰期大約為24小時。炔雌醇不以原形方式排泄。尿中和糞便中的炔雌醇為葡萄糖醛酸和硫酸酯結合方式，並發生腸肝循環。

特殊人群

種族：當進行21天的3mg 屈螺酮/0.02 mg 炔雌醇每日給藥時，在日本人女性與高加索人女性（25～35歲）之間，沒有觀察到具有臨床意義的屈螺酮或炔雌醇 藥代動力學差異。尚未專門對其他種族組進行研究。

腎功能損害：

腎功能損害患者禁忌使用本品。

在具有正常腎功能損害和輕度和中度腎功能損害的女性受試者（n=28, 30–65歲）中，研究了腎功能損害對屈螺酮（3 mg/日×14天）藥代動力學的影響，以及屈螺酮對血鉀的影響。所有受試者均接受低鉀飲食。在該試驗中，7受試者繼續使用保鉀藥物治療她們的基礎疾病。在屈螺酮治療的第14天（穩態），輕度腎功能損害組（肌酐清除率CLcr, 50–80 mL/min）的血清屈螺酮水平與腎功能正常組(CLcr, >80 mL/min)是相似的。與腎功能正常的婦女相比，中度腎功能損害婦女（CLcr，30 - 50 mL/min）的屈螺酮平均血清水平升高37%。屈螺酮治療對血清鉀濃度沒有產生具有臨床意義的影響。在該試驗中，儘管沒有觀察到高鉀血症，但是，7例繼續保鉀藥物的受試者中有5例受試者在試驗中的平均血清鉀濃度升高達到0.33 mEq/L.[見【禁忌】,【注意事項】和【用法用量】中“特殊人群使用”]

肝功能損害：

肝病患者禁忌使用本品。

在中度肝功能損害女性中，屈螺酮的平均暴露量大約比肝功能正常女性的暴露量高3倍。尚未在有重度肝功能損害的女性中研究本品[見【禁忌】,【注意事項】和【用法用量】中“特殊人群使用”]

藥物相互作用

其它藥物對複方激素避孕藥的影響

降低COCs有效性的物質：可誘導特定酶（包括CYP3A4）的藥物或草藥可降低COCs的有效性或加重突破性出血。[見【藥物相互作用】]

可升高COCs血漿水平的物質：阿托伐他汀與含有炔雌醇的特定COCs合用可使炔雌醇的AUC升高大約20%。抗壞血酸和對乙醯氨基酚可升高血漿炔雌醇水平，可能是通過抑制結合。CYP3A4抑制劑如依曲康唑或酮康唑可升高激素的血漿水平。[見【藥物相互作用】]

HIV蛋白酶抑制劑和非核苷類逆轉錄酶抑制劑：在合用了HIV蛋白酶抑制劑或非核苷類逆轉錄酶抑制劑的一些病例中，觀察到了雌激素和黃體酮的血漿水平顯著變化（升高和降低）。[見【藥物相互作用】]

抗生素：在同時使用激素避孕藥和抗生素時，曾經有妊娠報告，但是，臨床藥代動力學試驗表明，抗生素對合成類固醇的血漿濃度沒有一致影響。[見【藥物相互作用】]

複方口服避孕藥對其它藥物的影響

含有炔雌醇的COCs可抑制其它化合物的代謝。已發現COCs可顯著降低拉莫三嗪的血漿濃度，可能是因誘導拉莫三嗪的葡萄糖醛酸結合。這可降低拉莫三嗪對癲癇的控制作用；因此，可能必須調整拉莫三嗪的劑量。如要獲得與COCs相互作用的其它信息或潛在酶變化，請參閱當前使用藥物的說明書[見【藥物相互作用】]

在體外試驗和體內試驗中，已研究了屈螺酮的代謝，以及屈螺酮對肝臟細胞色素P450 (CYP)酶的潛在影響。在體外試驗中，屈螺酮不影響CYP1A2 和CYP2D6 模型底物的轉換率，對CYP1A1、CYP2C9、CYP2C19和CYP3A4的模型底物的轉換率有抑制作用，CYP2C19是最敏感的酶。在一項臨床藥代動力學試驗中，使用奧美拉唑為標誌底物研究了屈螺酮對CYP2C19活性的潛在影響。在該試驗中的24例絕經後女性[包括12例女性為純合子（野生型）CYP2C19基因型，12例為雜合子CYP2C19基因型]中，14天的3 mg 屈螺酮每日一次口服給藥沒有影響奧美拉唑的口服清除率（40 mg屈螺酮次口服給藥），也沒有影響CYP2C19產物5-羥化奧美拉唑。此外， 屈螺酮對CYP3A 產物奧美拉唑硫酸酯的全身清除率沒有顯著影響。這些結果表明，屈螺酮在體內不抑制CYP2C19和CYP3A4。使用辛伐他汀和咪達唑侖作為CYP3A4的標誌底物，在24例絕經後女性中開展了另外2項臨床藥物-藥物相互作用試驗。這些試驗的結果證明，在3 mg 屈螺酮/天給藥後，所實現的穩態屈螺酮濃度不影響CYP3A4底物的藥代動力學。[見【藥物相互作用】]

與可能升高血鉀濃度藥物的相互作用

在接受本品及可升高血鉀藥物合併給藥的女性中，有血鉀升高可能[見【注意事項】]。

在24例正在服用馬來酸依那普利的輕度絕經後高血壓女性中，開展了與屈螺酮 3 mg/雌二醇(E2) 1 mg的藥物-藥物相互作用試驗，並在試驗中與安慰劑進行了比較。在所有受試者中，在總計2周中每隔一天測量血鉀濃度。在屈螺酮/雌二醇組中，平均血鉀濃度相對於基線變化比安慰劑組高0.22 mEq/L。在基線和第14天中的24小時中的多個時點，也測量的血鉀濃度。第14天時，屈螺酮/雌二醇 組的血鉀C_maxand AUC 與安慰劑組的比值分別為0.955 (90% CI: 0.914, 0.999)和1.010 (90% CI: 0.944, 1.08)。兩個治療組中均沒有患者發生高鉀血症（血清鉀濃度>5.5 mEq/L）。

貯藏

30°C以下保存。

包裝

包裝材料：鋁箔和聚氯乙烯透明膜組成的水泡眼包裝（邊緣熱封）。

包裝規格：28片/板/盒

有效期

60個月

執行標準

進口藥品註冊標準：JX20130288

批准文號

進口藥品註冊證號：H20140972