尼群地平，用於冠心病及高血壓，尤其是患有這兩種疾病的患者，也可用於充血性心力衰竭。
基本介紹
- 藥品類型：基本藥物
- 藥物名稱：尼群地平
- 英文名稱：Nitrendipine
- 中文別名：硝苯甲乙吡啶；硝苯乙吡啶
- 英文別名：Bayotensin
化合物簡介,基本信息,物化性質,安全信息,生產方法,用途,藥典標準,藥物說明,藥學作用,藥代動力學,適應症,禁忌症,用法和用量,禁忌症,注意事項,不良反應,藥物的相互作用,製劑,專家點評,片劑,
化合物簡介
基本信息
中文名稱：尼群地平
中文別名：1,4-二氫-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯)-3,5-吡啶二羧酸乙基甲酯; 硝苯乙吡啶; 2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1,4-二氫-3,5-吡啶二甲酸甲乙酯; 2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-L,4-二氫-3,5-吡啶二羧酸甲乙酯; 硝苯乙甲酯;硝苯甲乙吡啶;舒麥特;尼群的平;硝苯甲乙比啶
英文名稱：nitrendipine
英文別名：1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3,5-pyridinedicarboxylic acid ethyl methyl ester; Nitrendipine; Ethyl methyl 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(meta-nitrophenyl)-3,5-pyridinedicarboxylate;Bayotensin
CAS號：39562-70-4
分子式：C18H20N2O6
分子量：360.36100
精確質量：360.13200
PSA：110.45000
LogP：3.41770
物化性質
外觀與性狀：黃色結晶粉末，無臭，無味；遇光易變質。在丙酮或三氯甲烷中易溶，在甲醇或乙醇中略溶，在水中幾乎不溶。
熔點：157～161℃
密度：1.247 g/cm3
熔點：1580C
沸點：489ºC
閃點：249.5ºC
折射率：1.579
穩定性：常溫常壓下穩定
儲存條件：密封保存
安全信息
符號： GHS07
信號詞：警告
危害聲明：H312; H332
警示性聲明：P280
海關編碼：2933399090
WGK Germany：1
危險類別碼：R20/21/22
安全說明：S36
RTECS號：US5653000
危險品標誌：Xn
生產方法
1.間硝基苯甲醛和乙醯乙酸乙酯在酸催化下縮合，得2-(3-硝基苄亞基)乙醯乙酸乙酯。2-(3-硝基苄亞基)乙醯乙酸乙酯和3-氨基丁烯酸甲酯置索氏提取器燒瓶中，加入無水乙醇，索氏提取器的虹吸管中裝入濾紙包嚴的分子篩，水浴加熱回流4h後，再放置過夜。過濾析出的結晶，用5倍量的無水乙醇重結晶，得尼群地平純品，熔點158～159℃，收率90.8%。如果不用分子篩，收率為86.1%。
2.硝基苯甲醛和乙醯乙酸乙酯在酸催化下縮合，得2-（3-硝基苄亞基）乙醯乙酸乙醇。該物質和3-氨基丁烯酸甲酯放入索氏提取器燒瓶中，加入無水乙醇，索氏提取器的虹吸管中裝入濾紙包嚴的分子篩，水浴加熱回流、靜置。過濾析出的結晶，經重結晶，得尼群地平純品。
用途
尼群地平藥理為二氫吡啶類鈣通道阻滯劑；抑制血管平滑肌和心肌的跨膜鈣離子內流，但以血管作用為主，故其血管選擇性較強；可引起冠狀動脈、腎小動脈等全身血管的擴張，產生降壓作用。適應症：用於治療高血壓適應症:高血壓、蛛網膜下腔出血。
藥典標準
【鑑別】（1)取本品約50mg，加丙酮lml，加20%氫氧化鈉試液3～5滴，溶液顯橙紅色。(2) 避光操作。取本品，加無水乙醇製成每lml中約含20μg的溶液，照紫外-可見分光光度法（附錄Ⅳ A)測定，在236nm與353nm的波長處有最大吸收，在303nm的波長處有最小吸收。在353nm與303nm的波長處的吸光度比值應為2.1～ 2.3。(3) 本品的紅外光吸收圖譜應與對照的圖譜（光譜集600圖）一致。
【檢查】氯化物 取本品l.Og，加水50ml，搖勻，煮沸2～3分鐘，放冷，濾過，取續濾液25ml，依法檢査（附錄Ⅷ A )，與標準氯化鈉溶液5.0ml製成的對照液比較，不得更濃( 0.01%)。有關物質 避光操作。取本品約50mg，精密稱定，置50ml量瓶中，加四氫呋喃12ml溶解後，用乙腈-水（20：56)混合溶液稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液；另取2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基）-3,5-吡啶二甲酸甲酯乙酯（雜質Ⅰ) 對照品，精密稱定，加四氫呋喃適量使溶解，用乙腈-水（20：56)混合溶液定量稀釋製成每lml中約含0.lmg的溶液，精密量取lml，置100ml量瓶中，精密加入供試品溶液lml，用流動相稀釋至刻度，搖勻，作為對照溶液。照高效液相色譜法（附錄V D)試驗。用十八垸基矽烷鍵合矽膠為填充劑；乙腈-四氫呋喃-水（20：24：56)為流動相；檢測波長為237nm。取尼群地平對照品與雜質I對照品各適量，加四氫呋喃適量使溶解，加流動相溶解並稀釋製成每lml中各約含lmg與lOμg的混合溶液，取20μl，注入液相色譜儀，理論板數按尼群地平峰計算不低於3000，尼群地平峰與雜質I峰的分離度應符合要求。取對照溶液20μl，調節檢測靈敏度，使尼群地平色譜峰的峰高約為滿量程的50%。再精密量取供試品溶液與對照溶液各分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時間的2.5倍。供試品溶液的色譜圖中如有與雜質I 峰保留時間一致的色譜峰，按外標法以峰面積計算，不得大於0.1%；其他單個雜質峰面積不得大於對照溶液中尼群地平峰面積( 1.0 % )，其他雜質峰面積的和不得大於對照溶液中尼群地平峰面積的2倍（2.0 %)。乾燥失重 取本品，在105℃乾燥至恆重，減失重量不得過0.5 %(附錄Ⅷ L)。熾灼殘渣 取本品l.Og，依法檢査（附錄Ⅷ N)，遺留殘渣不得過0.1%。重金屬 取熾灼殘渣項下遺留的殘渣，依法檢査（附錄Ⅷ H第二法），含重金屬不得過百萬分之十。鐵鹽 取本品l.Og，在50O～6O0℃ 灰化後，放冷，加稀鹽酸4ml，置水浴中加熱溶解後，依法檢查（附錄Ⅷ G)，與標準鐵溶液1.0ml製成的對照液比較，不得更深（0.001%) 。
【含量測定】取本品約0.13g，精密稱定，加冰醋酸20ml及稀硫酸10ml，微溫使溶解，放冷；加鄰二氮菲指示液2～3滴，用硫酸鈽滴定液（0.lmol/L)緩緩滴定至紅色消失，並將滴定的結果用空白試驗校正。每lml的硫酸鈰滴定液(0.l mol/L)相當於18.02mg的C18H20N2O6。
【類別】鈣通道阻滯藥。
【貯藏】遮光，密封保存。
藥物說明
藥學作用
尼群地平化學結構與硝苯地平類似，是一種二氫吡啶類鈣通道阻滯藥。能抑制血管平滑肌及心肌的跨膜鈣離子內流，但以血管作用為主，故血管選擇性較強。尼群地平可引起全身血管擴張（包括冠狀動脈、腎小動脈），產生以降低舒張壓為主的作用。尼群地平還能降低心肌耗氧量，對缺血性心肌有保護作用。與地爾硫、維拉帕米和硝苯地平不同，尼群地平對竇房結或房室結的傳導無影響。
藥代動力學
口服吸收良好，達90%以上。食物能增加尼群地平的吸收。血漿蛋白結合率大於90%。分布容積（Vd）為6L/kg。口服後30min收縮壓開始下降，60min舒張壓開始下降，降壓作用在口服後1～2h最大，持續6～8h。尼群地平口服後約1.5h血藥濃度達峰值。生物利用度約30%。半衰期為2h。在肝內代謝，70%經腎排泄，8%隨糞便排出。
適應症
用於冠心病及高血壓，尤其是患有這兩種疾病的患者，也可用於充血性心力衰竭。
禁忌症
1.孕婦及哺乳婦女不用。
2.對尼群地平或其他鈣通道阻滯藥過敏。
3.嚴重主動脈瓣狹窄。
用法和用量
由於劑型及規格不同，用法用量請仔細閱讀藥品說明書或遵醫囑。
禁忌症
嚴重主動脈瓣狹窄者禁用。
注意事項
1.（1）心絞痛患者在鈣通道阻滯藥開始使用或增加用量時可能出現心絞痛加重，應謹慎。（2）肝功能不全。（3）腎功能不全。（4）低血壓患者在開始用藥時或在與β-受體阻滯藥合用時應慎用。（5）充血性心力衰竭。（6）胃腸道梗阻及胃腸運動過強時慎用緩釋劑型。
2.藥物對老人的影響：老年人套用尼群地平時血藥濃度較高，雖半衰期未延長，仍宜適當減小劑量。
3.可引起血鹼性磷酸酶升高。
4.用藥前後及用藥時應當檢查或監測：（1）血電解質和血脂。（2）定期檢測血壓、心率、心電圖、動態心電圖。（3）肝功能及腎功能。
5.尼群地平降壓後可能出現反射性心動過速。
6.腎功能不全時尼群地平降壓有效，劑量可按常用量或略減小。
7.服用尼群地平期間，持續皮膚反應發展成多形紅斑或剝脫性皮炎時，應停藥。
不良反應
可有頭痛、眩暈、心悸、面部潮紅、口乾、噁心、踝部水腫。輕度反射性心率加快。停藥後可消失。
藥物的相互作用
1.與胺碘酮聯用可進一步抑制竇性心律或加重房室傳導阻滯，病竇綜合綜合徵以及不完全性房室傳導阻滯的患者應避免兩藥同用。
2.與β-受體阻滯藥聯用可減輕尼群地平降壓後發生的心動過速，有效地治療心絞痛或高血壓。但合用二氫吡啶類鈣通道阻滯藥與β-受體阻滯藥可能導致嚴重低血壓或心動過緩，在左室功能下降、心律失常或主動脈狹窄的患者更明顯。如需兩藥聯用，應仔細監測心臟功能，特別是有潛在心力衰竭的患者。
3.西咪替丁可引起尼群地平血藥濃度升高，可能是肝臟代謝改變和H2受體阻斷繼發胃酸分泌減少，胃內PH值升高，增加尼群地平生物利用度所致。
4.沙奎那韋可抑制細胞色素P4503A4，減少尼群地平代謝，血藥濃度升高，毒性增強。
5.使用芬太尼麻醉時，合用鈣通道阻滯藥（如尼群地平）和β-受體阻滯藥可導致嚴重低血壓。
6.地拉費定是細胞色素P4503A4酶抑制劑，可減少許多二氫吡啶類鈣通道阻滯藥的代謝。如與尼群地平合用，可引起尼群地平血藥濃度升高，毒性增強。
7.奎奴普汀/達福普汀可抑制尼群地平由細胞色素P4503A4介導的代謝，增加尼群地平毒性。如合用應相應減少用量。
8.尼群地平可增加環孢素的血藥濃度，導致環孢素毒性增加（如出現腎衰竭、膽汁淤積和麻痹）。如合用應監測環孢素的血藥濃度，相應調整用量。
9.與地高辛同用，地高辛血藥濃度可能增高。
10.與非甾體抗炎藥、口服抗凝藥合用，有增加胃腸道出血的可能。
11.利福平可誘導一些鈣通道阻滯藥的代謝，雖然目前尚無與尼群地平發生相互作用的報導，但如合用，尼群地平的療效可能會下降。
12.麻黃含有麻黃鹼和偽麻黃鹼，可降低抗高血壓藥療效。使用尼群地平治療的高血壓患者應避免服用含麻黃製劑。
13.葡萄柚汁可抑制細胞色素P4503A4，降低尼群地平的代謝，使尼群地平的曲線下面積增加，血漿峰濃度升高。故使用尼群地平治療的患者應避免服用葡萄柚汁。
製劑
片劑：10mg
專家點評
尼群地平為第二代二氫吡啶類鈣離子通道阻滯劑。對外周血管有較高選擇性，具有顯著的血管擴張及降壓作用。尼群地平以降低舒張壓為主，降壓特點是安全、溫和、持久。因此適用於各種類型的高血壓。
片劑
功能主治：本品治療高血壓。
用法用量：口服。通常情況下，成人初始劑量10mg，一日一次。應根據患者治療反應進行劑量調整。如果沒有達到治療效果，可增加為一次10mg，一日2次，或一次20mg，一日一次。最大劑量可為一次20mg，一日2次。
劑型：片劑
不良反應：較少見的有頭痛、面部潮紅。少見的有頭暈、噁心、低血壓、足踝部水腫、心絞痛發作，一過性低血壓。本品過敏者可出現過敏性肝炎、皮疹，甚至剝脫性皮炎等。
禁忌：對本品過敏及嚴重主動脈瓣狹窄的患者禁用。
注意事項：1. 少數病例可能出現血鹼性磷酸酶增高。
2. 肝功能不全時血藥濃度可增高，腎功能不全時對藥代動力學影響小，以上情況慎用本品。
3. 絕大多數患者服用此藥後僅有可以耐受的輕度低血壓反應，但個別患者可出現嚴重的體循環低血壓症狀。這種反應常發生在初期調整藥量期間或者增加藥物用量的時候，特別是合用β-受體阻滯劑時。故服用本品期間須定期測量血壓。
4. 已經證明極少數的患者，特別是那些有嚴重冠狀動脈狹窄的患者，在服用此藥或者增加劑量期間，心絞痛或心肌梗死的發生率增加。其機制尚不明了。故服用本品期間須定期作心電圖。
5. 少數接受β-受體阻滯劑的患者在開始服用此藥後可發生心力衰竭，有主動脈狹窄的患者這種危險性更大。
成份：本品主要成份尼群地平。
性狀：本品為淡黃色片。
孕婦及哺乳期婦女用藥：本品在孕婦中套用的研究尚不充分，但已有的臨床套用尚未發生問題。
老年用藥：老年人套用血藥濃度較高，但半衰期未延長，故宜適當減少劑量;正在服用β-受體阻滯劑者應慎重加用本品。合用宜從小劑量開始，以防誘發或加重體循環低血壓，增加心絞痛、心力衰竭，甚至心肌梗死的發生。推薦老年患者初始劑量為每日10mg。
藥物相互作用：1. β-受體阻滯劑 絕大多數患者合用此藥可加強降壓作用，並可減輕本品降壓後發生的心動過速;然而，個別患者有可能誘發和加重體循環低血壓、心力衰竭和心絞痛。
2. 血管緊張素轉換酶抑制劑 合用耐受性較好，降壓作用加強。
3. 長效硝酸鹽類 合用有較好的耐受性，但尚缺乏評價這種合用控制心絞痛的有效性文獻。
4. 洋地黃 部分研究提示服用此藥，能夠增加合用的地高辛血漿濃度，平均增加45%。部分研究認為不增加地高辛血漿濃度和毒性。提示我們在初次使用、調整劑量或停用尼群地平時應監測地高辛的血藥濃度，以防地高辛過量或不足。
5. 雙香豆類抗凝藥 尚無報告表明合用尼群地平能夠增加香豆類抗凝藥物的凝血酶原時間。目前，還不能肯定他們之間的相互作用。
6. 西咪替丁 由於西咪替丁可介導抑制肝臟細胞色素P450酶，使尼群地平的首過效應發生改變，建議對正在服用西咪替丁治療的患者合用尼群地平時，注意藥物劑量的調整。
藥理作用：1 本品為二氫吡啶類鈣通道阻滯劑。2 本品抑制血管平滑肌和心肌的跨膜鈣離子內流，但以血管作用為主，故其血管選擇性較強。3 本品引起冠狀動脈、腎小動脈等全身血管的擴張，產生降壓作用。致癌、致突變和生殖毒性大鼠口服同類藥物硝苯地平兩年未見有致癌作用。體內致突變研究結果陰性。
