阿折地平片，本品適用於治療高血壓症，可單獨使用，也可與其他抗高血壓藥物合用。.
基本介紹
- 藥品名稱：阿折地平片
- 漢語拼音：A Zhe Di Ping Pian
- 用途分類：選擇性鈣拮抗藥
成份,性狀,適應症,規格,用法用量,不良反應,禁忌,注意事項,孕婦及哺乳期婦女用藥,兒童用藥,老年用藥,藥物相互作用,藥物過量,藥理毒理,藥代動力學,貯藏,包裝,有效期,執行標準,
成份
本品主要活性成份為：阿折地平。
化學名稱:3-（1-二苯基甲基氮雜環丁基）-5-異丙基-2-氨基-1，4-二氫-6-甲基-4-（3-硝基苯基）-3，5-吡啶二羧酸酯。
化學結構式: http://x1.webres.medlive.cn/drugref/ChemPreparationDetail/201512231638470274.jpg
分子式:C33H34N4O6
分子量:582.65
化學名稱:3-（1-二苯基甲基氮雜環丁基）-5-異丙基-2-氨基-1，4-二氫-6-甲基-4-（3-硝基苯基）-3，5-吡啶二羧酸酯。
化學結構式: http://x1.webres.medlive.cn/drugref/ChemPreparationDetail/201512231638470274.jpg
分子式:C33H34N4O6
分子量:582.65
性狀
本品為淡黃色至深黃色片。
適應症
本品適用於治療高血壓症，可單獨使用，也可與其他抗高血壓藥物合用。
規格
8mg ；16mg
用法用量
早餐後口服，一日一次。
成人的初始劑量為8mg每日一次，最大劑量為16mg每日一次。
劑量調整應根據患者個體反應進行。一般的劑量調整應在7~14天后開始進行。
成人的初始劑量為8mg每日一次，最大劑量為16mg每日一次。
劑量調整應根據患者個體反應進行。一般的劑量調整應在7~14天后開始進行。
不良反應
阿折地平在日本的臨床研究提示，在總共1103例患者中共有159例（占14.4%）出現不良反應（自覺症狀以及臨床檢查值異常）。在383例65歲以上老年患者中有48例出現不良反應（占12.5%）。
在日本上市後的第4次安全性定期報告中，使用結果顯示：5146例患者中有182例出現不良反應（包括臨床檢查值異常）（占3.5%）。
http://x1.webres.medlive.cn/drugref/ChemPreparationDetail/201512201656470468.jpg
註：出現過敏時應停止給藥。
在日本上市後的第4次安全性定期報告中，使用結果顯示：5146例患者中有182例出現不良反應（包括臨床檢查值異常）（占3.5%）。
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註：出現過敏時應停止給藥。
禁忌
下列患者禁用本品
妊娠或可能妊娠的婦女。
對本品有過敏史的患者。
正在使用唑類抗真菌劑（伊曲康唑、咪康唑等）、HIV蛋白酶抑制劑（利托那韋、沙奎那韋、茚地那韋）的患者。
妊娠或可能妊娠的婦女。
對本品有過敏史的患者。
正在使用唑類抗真菌劑（伊曲康唑、咪康唑等）、HIV蛋白酶抑制劑（利托那韋、沙奎那韋、茚地那韋）的患者。
注意事項
1.慎用
嚴重肝功能不全的患者應慎用（因本品在肝臟中代謝）。
嚴重腎功能不全的患者應慎用（一般情況下，嚴重腎功能不全的患者伴隨降壓可能會導致腎功能減退）。
老年患者（見“老年用藥”）。
2.重點注意事項
據報導，突然停用鈣拮抗劑時會使高血壓病情加劇，停用本品時，應在醫生的指導和密切觀察下，緩慢減量直至安全停藥。
給予本品時，很少數患者可能會出現血壓過低，在此情形下應採取減量或停藥等適當的措施。
因降壓作用可能會出現頭暈，因此高空作業、車輛駕駛、操作危險機械時應予注意。
3.其他注意事項
在服用本品並施行CAPD（持續不臥床腹膜透析）的患者，若透析排液出現白色混濁，應注意鑑別可能的腹膜炎等。
嚴重肝功能不全的患者應慎用（因本品在肝臟中代謝）。
嚴重腎功能不全的患者應慎用（一般情況下，嚴重腎功能不全的患者伴隨降壓可能會導致腎功能減退）。
老年患者（見“老年用藥”）。
2.重點注意事項
據報導，突然停用鈣拮抗劑時會使高血壓病情加劇，停用本品時，應在醫生的指導和密切觀察下，緩慢減量直至安全停藥。
給予本品時，很少數患者可能會出現血壓過低，在此情形下應採取減量或停藥等適當的措施。
因降壓作用可能會出現頭暈，因此高空作業、車輛駕駛、操作危險機械時應予注意。
3.其他注意事項
在服用本品並施行CAPD（持續不臥床腹膜透析）的患者，若透析排液出現白色混濁，應注意鑑別可能的腹膜炎等。
孕婦及哺乳期婦女用藥
妊娠及可能妊娠的婦女禁用。
哺乳期婦女最好避免使用本品，如必須使用應停止哺乳。
哺乳期婦女最好避免使用本品，如必須使用應停止哺乳。
兒童用藥
對出生時低體重兒、新生兒、乳兒、嬰幼兒使用時的安全性尚不明確（無使用經驗）。
老年用藥
老年患者使用本品時，應從8mg或更低劑量開始給藥，在給藥過程中密切觀察，慎重給藥。
藥物相互作用
本品主要被肝細胞色素酶P450 3A4（CYP3A4）代謝。
1.合用禁忌（禁止合用）
http://x1.webres.medlive.cn/drugref/AllInstructionsDrugInteraction/201512201659320265.jpg
2.慎重合用（合用時應予注意）
http://x1.webres.medlive.cn/drugref/AllInstructionsDrugInteraction/201512201659220453.jpg
1.合用禁忌（禁止合用）
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2.慎重合用（合用時應予注意）
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藥物過量
尚無相關的研究資料。藥物過量可能引起低血壓，如發生藥物過量，必須監測血壓，一旦發生低血壓，應及時給予心血管支持治療，包括抬高下肢等處理措施，注意心肺功能、循環血容量和尿量等監測。
藥理毒理
阿折地平不受肝臟首過效應的影響，降壓作用緩慢持久。
1.作用機制
本品為L型鈣通道拮抗劑，通過擴張血管降低血壓；在豬心臟微粒體受體結合試驗中，對H-尼群地平特異性結合的50%抑制濃度（IC50值）及抑制常數（Ki值）分別是3.1nM和2.1nM。
2.降壓作用
給高血壓模型動物（高血壓自然發病大鼠、DOCA-食鹽高血壓大鼠、腎性高血壓大鼠、腎性高血壓犬）單劑量口服0.1至1~3mg/kg本品，血壓呈劑量依賴性降低，作用緩慢且持久，與同類藥相比，本品對心率幾乎沒有影響。
高血壓自然發病大鼠及腎性高血壓犬重複經口給藥有穩定的降壓作用。
3.急性毒性
大鼠、小鼠及犬口服給藥的半數致死量（LD50值）見下表。
http://x1.webres.medlive.cn/drugref/ChemPreparationDetail/201512201647260250.jpg
4.長期給藥毒性
大鼠給藥劑量0.3、1、3、10mg/kg，1日1次，持續經口給藥12個月。根據試驗結果判斷最大無毒性反應劑量為3mg/kg（約相當於人用最高劑量的13.3倍）。
犬給藥劑量1、3、10mg/kg，1日1次，持續經口給藥12個月。根據試驗結果判斷最大無毒性反應劑量為1mg/kg（約相當於人用最高劑量的4.38倍）。
5.生殖毒性
在妊娠前及妊娠初期給藥試驗中，本品對親代大鼠的最大無毒性反應劑量大於30mg/kg，對子代的最大無毒性反應劑量為10mg/kg（約相當於人用最高劑量的43.8倍）。
在器官形成期試驗中，本品對大鼠親代以及子代一般毒性學的最大無毒性反應劑量為10mg/kg，對親代動物生殖方面的最大無毒性反應劑量大於30mg/kg。本品對兔親代一般毒性最大無毒性反應劑量為30mg/kg（約相當於人用最高劑量的133.2倍），對親代生殖以及子代的最大無毒性反應劑量均大於100mg/kg。
在圍產期及哺乳期試驗中，本品對大鼠親代的最大無毒性反應劑量為3mg/kg，對子代的最大無毒性反應劑量為10mg/kg。
6.致突變
本品無致突變性。
7.致癌
本品無致癌作用。
8.光毒性及光敏性
本品無光毒性及光敏性。
1.作用機制
本品為L型鈣通道拮抗劑，通過擴張血管降低血壓；在豬心臟微粒體受體結合試驗中，對H-尼群地平特異性結合的50%抑制濃度（IC50值）及抑制常數（Ki值）分別是3.1nM和2.1nM。
2.降壓作用
給高血壓模型動物（高血壓自然發病大鼠、DOCA-食鹽高血壓大鼠、腎性高血壓大鼠、腎性高血壓犬）單劑量口服0.1至1~3mg/kg本品，血壓呈劑量依賴性降低，作用緩慢且持久，與同類藥相比，本品對心率幾乎沒有影響。
高血壓自然發病大鼠及腎性高血壓犬重複經口給藥有穩定的降壓作用。
3.急性毒性
大鼠、小鼠及犬口服給藥的半數致死量（LD50值）見下表。
http://x1.webres.medlive.cn/drugref/ChemPreparationDetail/201512201647260250.jpg
4.長期給藥毒性
大鼠給藥劑量0.3、1、3、10mg/kg，1日1次，持續經口給藥12個月。根據試驗結果判斷最大無毒性反應劑量為3mg/kg（約相當於人用最高劑量的13.3倍）。
犬給藥劑量1、3、10mg/kg，1日1次，持續經口給藥12個月。根據試驗結果判斷最大無毒性反應劑量為1mg/kg（約相當於人用最高劑量的4.38倍）。
5.生殖毒性
在妊娠前及妊娠初期給藥試驗中，本品對親代大鼠的最大無毒性反應劑量大於30mg/kg，對子代的最大無毒性反應劑量為10mg/kg（約相當於人用最高劑量的43.8倍）。
在器官形成期試驗中，本品對大鼠親代以及子代一般毒性學的最大無毒性反應劑量為10mg/kg，對親代動物生殖方面的最大無毒性反應劑量大於30mg/kg。本品對兔親代一般毒性最大無毒性反應劑量為30mg/kg（約相當於人用最高劑量的133.2倍），對親代生殖以及子代的最大無毒性反應劑量均大於100mg/kg。
在圍產期及哺乳期試驗中，本品對大鼠親代的最大無毒性反應劑量為3mg/kg，對子代的最大無毒性反應劑量為10mg/kg。
6.致突變
本品無致突變性。
7.致癌
本品無致癌作用。
8.光毒性及光敏性
本品無光毒性及光敏性。
藥代動力學
國外藥代動力學情況：
1.吸收
健康成年男子6例口服8mg阿折地平片，1日1次，連續給藥7日，血漿中藥物達峰時間為2~3小時，半減期為19~23小時。給藥後24小時的血藥濃度從給藥第2日始大體呈一定數值，迅速到達穩定狀態。空腹給藥時的Cmax及AUC0→∞與餐後給藥比較，分別為38%及69%。
輕度、中度原發性高血壓患者6名，早餐後口服單劑量8mg阿折地平片，血藥濃度達峰時間為3.7小時、Cmax為9.4ng/ml、半減期（一相）為6.1小時、AUC0→24為66.5ng·hr/mL，血漿中濃度與健康成人水平相同。
在國外人群的試驗數據中，輕、中度肝功能不全患者及健康者各8例，口服單劑量8mg的阿折地平片，血漿中藥物濃度的變化大致相同。
伴有腎功能低下的高血壓患者6例（血清肌酸酐1.5~5.3mg/dL），早餐後給予阿折地平片8mg，1日1次，連續7日，給藥第1日及第7日的最高血藥濃度為8.6ng/mL和17.1ng/mL，Tmax分別為4.7和3.5小時，半減期為9.1和19.7小時，AUC0→∞分別為67.3 ng·hr/mL及154.5 ng·hr/mL，第7日的值顯著升高，給藥後24小時的血藥濃度大約從第6日以後達到穩態濃度。
老年高血壓患者5例（65~84歲），早餐後給予阿折地平片8mg，1日1次，連續7日。給藥第1日及第7日最高血藥濃度為15.8ng/mL和25.7ng/mL，血漿中藥物濃度的達峰時間分別為4.4小時及3.2小時，半減期分別為6.4小時和8.6小時，AUC0→24分別為107.0 ng·hr/mL和242.8 ng·hr/mL，第7日的最高血藥濃度、半減期及AUC0→24值顯著增大，給藥24小時後的血藥濃度至第7日後達到穩態濃度。
2.血漿蛋白結合率
本品體外血漿蛋白結合率為90~91%，主要與淋巴蛋白的非特異性結合。
3.代謝
主要的代謝部位為小腸與肝臟，結構中的二氫吡啶環被CYP3A4酶氧化。
4.排泄
在國外人群的試驗數據中，健康成年男子4例，口服給予單劑量C-阿折地平，至給藥後第7日，藥物及其代謝產物通過尿排泄約26%，通過糞便排泄約63%。
因此，本品體外血漿蛋白結合率為90~91%，主要與淋巴蛋白非特異性結合。代謝部位為小腸與肝臟，主要代謝物為二氫吡啶環通過CYP3A4酶被氧化的產物。本品在尿及糞便中的排泄率分別為26%和63%。
據報導，在動物試驗中（大鼠）本品可進入乳汁。
5.國內藥代動力學情況：
單劑量口服受試製劑（含阿折地平8mg、16mg）後Vd分別為1749±964.5L、2480±2212L，二種劑量的表觀分布容積相近；Tmax分別為2.8±1.2h、3.0±0.9h，說明阿折地平口服吸收達峰速度較快，且二種劑量的達峰時間相近，CL分別為41.54±8.40L/h、36.4±10.9L/h，二種劑量的清除率相近；t1/2分別為22.8±2.4h、23.5±4.2h，二種劑量的消除半減期相近，與給藥劑量無關；MRT（0-96）分別為25.7±1.3h、26.2±2.2h，二種劑量的體內平均滯留時間相近，Cmax分別為8.66±1.15μg/L、19.17±4.13μg/L，AUC（0-96）分別為186.2±46.7μg/L·h、429.1±145.4μg/L·h，說明阿折地平體內吸收程度（Cmax、AUC（0-96））有劑量依賴性。
多劑量口服阿折地平片（早一次，每次8mg）7天后達到穩態，估算的阿折地平穩態藥動學參數Cssmax為15.04±2.27μg/L，Tmax為2.4±0.9h，Cssmin為3.83±0.94μg/L，Cav為7.05±1.54μg/L，DF為1.62±0.26，AUCss（0-24）為169.19±36.87μg/L·h，與單劑量口服8mg阿折地平的AUC（0-96）值186.2±46.7μg/L·h接近。
1.吸收
健康成年男子6例口服8mg阿折地平片，1日1次，連續給藥7日，血漿中藥物達峰時間為2~3小時，半減期為19~23小時。給藥後24小時的血藥濃度從給藥第2日始大體呈一定數值，迅速到達穩定狀態。空腹給藥時的Cmax及AUC0→∞與餐後給藥比較，分別為38%及69%。
輕度、中度原發性高血壓患者6名，早餐後口服單劑量8mg阿折地平片，血藥濃度達峰時間為3.7小時、Cmax為9.4ng/ml、半減期（一相）為6.1小時、AUC0→24為66.5ng·hr/mL，血漿中濃度與健康成人水平相同。
在國外人群的試驗數據中，輕、中度肝功能不全患者及健康者各8例，口服單劑量8mg的阿折地平片，血漿中藥物濃度的變化大致相同。
伴有腎功能低下的高血壓患者6例（血清肌酸酐1.5~5.3mg/dL），早餐後給予阿折地平片8mg，1日1次，連續7日，給藥第1日及第7日的最高血藥濃度為8.6ng/mL和17.1ng/mL，Tmax分別為4.7和3.5小時，半減期為9.1和19.7小時，AUC0→∞分別為67.3 ng·hr/mL及154.5 ng·hr/mL，第7日的值顯著升高，給藥後24小時的血藥濃度大約從第6日以後達到穩態濃度。
老年高血壓患者5例（65~84歲），早餐後給予阿折地平片8mg，1日1次，連續7日。給藥第1日及第7日最高血藥濃度為15.8ng/mL和25.7ng/mL，血漿中藥物濃度的達峰時間分別為4.4小時及3.2小時，半減期分別為6.4小時和8.6小時，AUC0→24分別為107.0 ng·hr/mL和242.8 ng·hr/mL，第7日的最高血藥濃度、半減期及AUC0→24值顯著增大，給藥24小時後的血藥濃度至第7日後達到穩態濃度。
2.血漿蛋白結合率
本品體外血漿蛋白結合率為90~91%，主要與淋巴蛋白的非特異性結合。
3.代謝
主要的代謝部位為小腸與肝臟，結構中的二氫吡啶環被CYP3A4酶氧化。
4.排泄
在國外人群的試驗數據中，健康成年男子4例，口服給予單劑量C-阿折地平，至給藥後第7日，藥物及其代謝產物通過尿排泄約26%，通過糞便排泄約63%。
因此，本品體外血漿蛋白結合率為90~91%，主要與淋巴蛋白非特異性結合。代謝部位為小腸與肝臟，主要代謝物為二氫吡啶環通過CYP3A4酶被氧化的產物。本品在尿及糞便中的排泄率分別為26%和63%。
據報導，在動物試驗中（大鼠）本品可進入乳汁。
5.國內藥代動力學情況：
單劑量口服受試製劑（含阿折地平8mg、16mg）後Vd分別為1749±964.5L、2480±2212L，二種劑量的表觀分布容積相近；Tmax分別為2.8±1.2h、3.0±0.9h，說明阿折地平口服吸收達峰速度較快，且二種劑量的達峰時間相近，CL分別為41.54±8.40L/h、36.4±10.9L/h，二種劑量的清除率相近；t1/2分別為22.8±2.4h、23.5±4.2h，二種劑量的消除半減期相近，與給藥劑量無關；MRT（0-96）分別為25.7±1.3h、26.2±2.2h，二種劑量的體內平均滯留時間相近，Cmax分別為8.66±1.15μg/L、19.17±4.13μg/L，AUC（0-96）分別為186.2±46.7μg/L·h、429.1±145.4μg/L·h，說明阿折地平體內吸收程度（Cmax、AUC（0-96））有劑量依賴性。
多劑量口服阿折地平片（早一次，每次8mg）7天后達到穩態，估算的阿折地平穩態藥動學參數Cssmax為15.04±2.27μg/L，Tmax為2.4±0.9h，Cssmin為3.83±0.94μg/L，Cav為7.05±1.54μg/L，DF為1.62±0.26，AUCss（0-24）為169.19±36.87μg/L·h，與單劑量口服8mg阿折地平的AUC（0-96）值186.2±46.7μg/L·h接近。
貯藏
遮光、密封、常溫（10~30℃）保存
包裝
採用藥品包裝用鋁箔和聚氯乙烯固體藥用硬片包裝。
\n\n7片/板，1板/盒（2板/盒）；12片/板，1板/盒（2板/盒）
有效期
24個月
執行標準
YBH04372008
