尼洛替尼膠囊，用於對既往治療（包括伊馬替尼）耐藥或不耐受的費城染色體陽性的慢性髓性白血病（Ph+ CML）慢性期或加速期成人患者。.
基本介紹
- 藥品名稱：尼洛替尼膠囊
- 漢語拼音：Ni Luo Ti Ni Jiao Nang
- 用途分類：小分子靶向治療藥物
警示語,成份,性狀,適應症,規格,用法用量,不良反應,禁忌,注意事項,孕婦及哺乳期婦女用藥,兒童用藥,老年用藥,藥物相互作用,藥物過量,臨床試驗,藥理毒理,藥代動力學,貯藏,包裝,有效期,執行標準,
警示語
QT間期延長和猝死
已經有接受尼洛替尼治療的患者猝死的報告。尼洛替尼不可用於低血鉀、低血鎂或長QT綜合徵的患者。在使用尼洛替尼以前必須糾正低鉀和低鎂，並定期進行監測。避免合用已知的可延長QT間期的藥物和CYP3A4的強效抑制劑。在給藥前2小時和給藥後1小時避免進食。有肝功能損害的患者建議減量。在開始給藥前、開始給藥後7天以及之後時間裡定期進行ECG檢查以監測QTc，並且在任何時候進行劑量調整時也應如此。
已經有接受尼洛替尼治療的患者猝死的報告。尼洛替尼不可用於低血鉀、低血鎂或長QT綜合徵的患者。在使用尼洛替尼以前必須糾正低鉀和低鎂，並定期進行監測。避免合用已知的可延長QT間期的藥物和CYP3A4的強效抑制劑。在給藥前2小時和給藥後1小時避免進食。有肝功能損害的患者建議減量。在開始給藥前、開始給藥後7天以及之後時間裡定期進行ECG檢查以監測QTc，並且在任何時候進行劑量調整時也應如此。
成份
本品活性成份為尼洛替尼。
化學名稱：4-甲基-N-[3-(4-甲基l-1氫-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基]-3-[(4-吡啶-3-基嘧啶-2-基)氨基] 苯甲醯胺單鹽酸鹽一水合物
化學結構式：
分子式：C28H22F3N7O·HCl·H2O
分子量：583.99
化學名稱：4-甲基-N-[3-(4-甲基l-1氫-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基]-3-[(4-吡啶-3-基嘧啶-2-基)氨基] 苯甲醯胺單鹽酸鹽一水合物
化學結構式：
分子式：C28H22F3N7O·HCl·H2O
分子量：583.99
性狀
本品內容物為白色至黃色粉末。
適應症
用於對既往治療（包括伊馬替尼）耐藥或不耐受的費城染色體陽性的慢性髓性白血病（Ph+ CML）慢性期或加速期成人患者。
規格
150mg，200mg
用法用量
本品的初始治療應該在對CML患者有治療經驗的醫師指導下進行。
對伊馬替尼耐藥的定義是：伊馬替尼治療3個月未能達到完全血液學緩解、治療6個月未能達到細胞遺傳學緩解或治療12個月未能達到主要細胞遺傳學緩解，失去已經獲得的完全血液學緩解或細胞遺傳學緩解、疾病進展或出現耐藥的Bcr-Abl激酶突變。
對伊馬替尼不耐受的定義是：儘管採用了最佳支持治療，在任何劑量和/或治療期間，患者仍由於3或4級不良事件的持續存在而中止伊馬替尼治療；或者，儘管採用了最佳支持治療，與伊馬替尼治療相關的2級不良事件仍持續時間≥1個月，或反覆發生超過3次，不論是否劑量減少或中止治療。
推薦劑量為每日2次，每次400mg，間隔約12小時，不得與食物一起服用。——在服藥前至少2小時以及服藥後至少1小時內不得進食。
只要患者持續受益，本品治療應持續進行。
膠囊套用水完整吞服，不應咀嚼或吮吸，不應打開膠囊。手接觸膠囊後應立即清洗。小心不要吸入膠囊中的任何粉末（比如膠囊損壞），也不要讓藥粉接觸皮膚或黏膜。如果發生皮膚接觸，用肥皂和水清洗局部。如果眼睛接觸了藥粉，用水沖洗。如果膠囊中的藥粉撒出，應該用手套和可棄去的濕毛巾擦去，置於密封的容器中正確丟棄。
對於不能吞咽膠囊的患者，可以把膠囊的內容物與一茶匙的蘋果醬混合在一起，混勻後應立即服用。蘋果醬不能超過一茶匙，同時不能食用除了蘋果醬以外的其他食物。（見【注意事項】）。
應遵醫囑治療。但如果錯過給藥，患者不得另外補充劑量，而是按照處方服用下一次劑量。
如果臨床需要，本品可與造血生長因子如EPO或G-CSF聯合使用，也可與羥基脲或阿那格雷聯用。
監測建議和劑量調整
建議在開始本品治療前進行基線心電圖檢查，在7天后和有任何臨床指征時再進行心電圖檢查。在本品給藥前必須糾正低鉀血症或低鎂血症，在治療期間必須對鉀和鎂的血藥濃度進行定期檢測，尤其是對於有電解質異常風險的患者而言更應該嚴密監測（見【注意事項】）。
已有本品治療中的血清膽固醇水平升高報告。在開始本品治療前應進行血脂評估，並在治療過程中有臨床指征時進行評估。
已有本品治療中的血糖水平升高報告（見【注意事項】）。在開始本品治療前應進行血糖評估，並在治療過程中有臨床指征時進行評估。
由於可能發生溶瘤綜合徵（TLS），建議在開始本品治療前，糾正有臨床表現的脫水並治療高尿酸血症。（見【不良反應】）。
如果心電圖顯示QTc> 480毫秒，則應停止服用本品，及時檢測血清鉀和鎂，如果血清鉀和鎂低於正常值低限，則應補充使之達到正常範圍，並必須檢查合併用藥的情況；如果QTcF恢復到<450毫秒，並與基線值相差不超過20毫秒，則可在2周內恢複本品先前的劑量；如果2周后，QTcF在450毫秒和480毫秒之間，則應降低本品劑量至每日一次400mg；如果降低劑量至每日400mg後，QTcF仍> 480毫秒，則應停止使用本品。任何一次的劑量調整，均應在7天后複查心電圖。
如果出現血液學毒性（加速期：ANC<0.5×109/升或血小板<10×109/升；慢性期：ANC<1.0×109/升或血小板<50×109/升），應暫停本品的使用，如果2周內加速期患者血象恢復至ANC>1.0×109/升或血小板>20×109/升以上，或者慢性期患者血象恢復至ANC>1.0×109/升或血小板>50×109/升，則可以重新按照初始劑量服用。如果血象仍然低並且未恢復至上述水平，可考慮減低本品劑量，每日服用一次，每次400mg。
如果出現有顯著臨床意義的中度或嚴重的非血液學毒性，應該中止服藥；一旦毒性緩解，可以恢復每日一次，每次400mg的劑量。如果臨床上適合，可考慮將劑量重新增加至每日2次，每次400mg。
血清脂肪酶升高：如果出現3~4級血清脂肪酶升高，劑量應降低至每日一次，每次400mg或中止給藥。應每月監測血清脂肪酶或遵醫囑。
膽紅素和肝轉氨酶升高：如果出現3~4級膽紅素升高，劑量應降低至每日一次，每次400mg或中止給藥。應每月監測膽紅素和轉氨酶或遵醫囑。
同時使用強效CYP3A4抑制劑
避免同時使用強效CYP3A4抑制劑（例如，酮康唑，伊曲康唑，克拉黴素，阿他那韋，茚地那韋，奈法唑酮，那非那韋，利托那韋，沙奎那韋，泰利黴素，伏立康唑等）。葡萄柚產品也可增加尼洛替尼的血藥濃度，應避免食用。如果需要套用任何上述藥物治療，建議中止本品治療。如果患者必須同時使用強效CYP3A4抑制劑，根據藥物代謝動力學研究，劑量應減少至300 mg每日一次。然而，在套用強效CPY3A4抑制劑的患者中尚無該劑量調整的臨床數據。如果中斷套用強效抑制劑，在本品劑量上調至適用劑量前應經過一個洗脫期。對不能避免使用強效CYP3A4抑制劑的患者，應對QT間期延長進行密切的監測。
特殊劑量推薦
兒童和青少年
尚無在兒童或青少年中進行的臨床研究。所以不推薦用於治療小於18歲的患者。
老年患者
對超過65歲的患者，不需要進行特殊的劑量調整。
腎損害患者
尚未在腎損害患者中進行的臨床研究。
本品及其代謝產物只有少部分經腎排泄，所以預計腎損害患者並不會出現總體清除率的降低。對腎損害患者，不需要進行劑量調整。
肝損害患者
對轉氨酶超過正常值2.5倍或膽紅素升高超過正常值1.5倍的肝損害患者，不推薦本品治療。（見【注意事項】）
如果可能，考慮替代療法；若必須使用尼洛替尼膠囊，伴有肝損害患者應考慮劑量減少，見表1。
對伊馬替尼耐藥的定義是：伊馬替尼治療3個月未能達到完全血液學緩解、治療6個月未能達到細胞遺傳學緩解或治療12個月未能達到主要細胞遺傳學緩解，失去已經獲得的完全血液學緩解或細胞遺傳學緩解、疾病進展或出現耐藥的Bcr-Abl激酶突變。
對伊馬替尼不耐受的定義是：儘管採用了最佳支持治療，在任何劑量和/或治療期間，患者仍由於3或4級不良事件的持續存在而中止伊馬替尼治療；或者，儘管採用了最佳支持治療，與伊馬替尼治療相關的2級不良事件仍持續時間≥1個月，或反覆發生超過3次，不論是否劑量減少或中止治療。
推薦劑量為每日2次，每次400mg，間隔約12小時，不得與食物一起服用。——在服藥前至少2小時以及服藥後至少1小時內不得進食。
只要患者持續受益，本品治療應持續進行。
膠囊套用水完整吞服，不應咀嚼或吮吸，不應打開膠囊。手接觸膠囊後應立即清洗。小心不要吸入膠囊中的任何粉末（比如膠囊損壞），也不要讓藥粉接觸皮膚或黏膜。如果發生皮膚接觸，用肥皂和水清洗局部。如果眼睛接觸了藥粉，用水沖洗。如果膠囊中的藥粉撒出，應該用手套和可棄去的濕毛巾擦去，置於密封的容器中正確丟棄。
對於不能吞咽膠囊的患者，可以把膠囊的內容物與一茶匙的蘋果醬混合在一起，混勻後應立即服用。蘋果醬不能超過一茶匙，同時不能食用除了蘋果醬以外的其他食物。（見【注意事項】）。
應遵醫囑治療。但如果錯過給藥，患者不得另外補充劑量，而是按照處方服用下一次劑量。
如果臨床需要，本品可與造血生長因子如EPO或G-CSF聯合使用，也可與羥基脲或阿那格雷聯用。
監測建議和劑量調整
建議在開始本品治療前進行基線心電圖檢查，在7天后和有任何臨床指征時再進行心電圖檢查。在本品給藥前必須糾正低鉀血症或低鎂血症，在治療期間必須對鉀和鎂的血藥濃度進行定期檢測，尤其是對於有電解質異常風險的患者而言更應該嚴密監測（見【注意事項】）。
已有本品治療中的血清膽固醇水平升高報告。在開始本品治療前應進行血脂評估，並在治療過程中有臨床指征時進行評估。
已有本品治療中的血糖水平升高報告（見【注意事項】）。在開始本品治療前應進行血糖評估，並在治療過程中有臨床指征時進行評估。
由於可能發生溶瘤綜合徵（TLS），建議在開始本品治療前，糾正有臨床表現的脫水並治療高尿酸血症。（見【不良反應】）。
如果心電圖顯示QTc> 480毫秒，則應停止服用本品，及時檢測血清鉀和鎂，如果血清鉀和鎂低於正常值低限，則應補充使之達到正常範圍，並必須檢查合併用藥的情況；如果QTcF恢復到<450毫秒，並與基線值相差不超過20毫秒，則可在2周內恢複本品先前的劑量；如果2周后，QTcF在450毫秒和480毫秒之間，則應降低本品劑量至每日一次400mg；如果降低劑量至每日400mg後，QTcF仍> 480毫秒，則應停止使用本品。任何一次的劑量調整，均應在7天后複查心電圖。
如果出現血液學毒性（加速期：ANC<0.5×109/升或血小板<10×109/升；慢性期：ANC<1.0×109/升或血小板<50×109/升），應暫停本品的使用，如果2周內加速期患者血象恢復至ANC>1.0×109/升或血小板>20×109/升以上，或者慢性期患者血象恢復至ANC>1.0×109/升或血小板>50×109/升，則可以重新按照初始劑量服用。如果血象仍然低並且未恢復至上述水平，可考慮減低本品劑量，每日服用一次，每次400mg。
如果出現有顯著臨床意義的中度或嚴重的非血液學毒性，應該中止服藥；一旦毒性緩解，可以恢復每日一次，每次400mg的劑量。如果臨床上適合，可考慮將劑量重新增加至每日2次，每次400mg。
血清脂肪酶升高：如果出現3~4級血清脂肪酶升高，劑量應降低至每日一次，每次400mg或中止給藥。應每月監測血清脂肪酶或遵醫囑。
膽紅素和肝轉氨酶升高：如果出現3~4級膽紅素升高，劑量應降低至每日一次，每次400mg或中止給藥。應每月監測膽紅素和轉氨酶或遵醫囑。
同時使用強效CYP3A4抑制劑
避免同時使用強效CYP3A4抑制劑（例如，酮康唑，伊曲康唑，克拉黴素，阿他那韋，茚地那韋，奈法唑酮，那非那韋，利托那韋，沙奎那韋，泰利黴素，伏立康唑等）。葡萄柚產品也可增加尼洛替尼的血藥濃度，應避免食用。如果需要套用任何上述藥物治療，建議中止本品治療。如果患者必須同時使用強效CYP3A4抑制劑，根據藥物代謝動力學研究，劑量應減少至300 mg每日一次。然而，在套用強效CPY3A4抑制劑的患者中尚無該劑量調整的臨床數據。如果中斷套用強效抑制劑，在本品劑量上調至適用劑量前應經過一個洗脫期。對不能避免使用強效CYP3A4抑制劑的患者，應對QT間期延長進行密切的監測。
特殊劑量推薦
兒童和青少年
尚無在兒童或青少年中進行的臨床研究。所以不推薦用於治療小於18歲的患者。
老年患者
對超過65歲的患者，不需要進行特殊的劑量調整。
腎損害患者
尚未在腎損害患者中進行的臨床研究。
本品及其代謝產物只有少部分經腎排泄，所以預計腎損害患者並不會出現總體清除率的降低。對腎損害患者，不需要進行劑量調整。
肝損害患者
對轉氨酶超過正常值2.5倍或膽紅素升高超過正常值1.5倍的肝損害患者，不推薦本品治療。（見【注意事項】）
如果可能，考慮替代療法；若必須使用尼洛替尼膠囊，伴有肝損害患者應考慮劑量減少，見表1。
不良反應
以下數據來自於一項458例慢性髓性白血病慢性期（321例）或加速期（137例）患者接受尼洛替尼治療的開放、多中心研究。這些患者對包括伊馬替尼在內的既往至少一種治療耐藥或不耐受。不論因果關係怎樣，因不良事件而導致試驗終止的患者在慢性期組中為16%，在加速期組中為10%。
最常見的（在慢性髓性白血病慢性期和加速期兩個群組中共≥10%）與藥物相關的非血液學不良反應是皮疹、瘙癢症、噁心、疲勞、頭痛、便秘、腹瀉、嘔吐、肌肉痛。大多數不良反應為輕度至中度。脫髮、肌肉痙攣、食慾減退、關節痛、骨痛、腹痛、外周性水腫及乏力相對較少見（＜10% 且≥5%），為輕度至中度（一級或二級）。
接受尼洛替尼治療的患者中有<1%的患者出現了胸膜和心包滲出以及體液瀦留併發症。有<1%的患者發生了心臟衰竭。分別有1%和<1%的患者報告了胃腸道和中樞神經系統出血。
此次研究中觀察到有4例患者（<1%）的QTcF超過了500毫秒。沒有觀察到尖端扭轉型室性心動過速發作（暫時的或持續的）。
血液學不良反應包括骨髓抑制：血小板減少症（31%）、中性粒細胞減少症（17%）、和貧血（14%）。3/4級的實驗室檢查異常見表格2。
表2顯示了在尼洛替尼的任何臨床研究中至少有5%的患者報告的非血液學不良反應（不包括實驗室異常）。按發生頻率排序，最常見的在先，各頻率組內，藥物不良反應按嚴重性降序分布。此外，各藥物不良反應相應的頻率分類使用下述定義（CIOMS III）：很常見（≥ 1/10）或常見（≥ 1/100，＜1/10）。頻率以研究中所有尼洛替尼組最高的發生率為依據，精確到百分比的小數點後一位。
來自臨床研究的其它資料
以下是在尼洛替尼臨床研究患者中報告的發生頻率小於5%的不良反應（常見：≥ 1/100～＜1/10；不常見：≥1/1000～<1/100；單發事件以發生頻率未知報告）。對於實驗室異常，也報告了未包括在表2中的非常常見事件（≥1/10）。根據臨床相關關係將這些不良反應包括在每個分類中，並以其嚴重性的降序排列。
1.感染和侵染
1）常見：毛囊炎、上呼吸道感染（包括咽炎、鼻咽炎、鼻炎）
2）不常見：肺炎、尿路感染、胃腸炎、支氣管炎、皰疹病毒感染、念珠菌病（口腔念珠菌病）
3）發生頻率未知：膿血症、皮下膿腫、肛門膿腫、疔、足癬
2.良性、惡性腫瘤及性質未明腫瘤
1）常見：皮膚乳頭狀瘤
2）發生頻率未知：口腔乳頭狀瘤、副蛋白血症
3.血液和淋巴系統異常
1）常見：嗜酸性粒細胞增多、發熱性中性粒細胞減少、全血細胞減少、淋巴細胞減少症
2）發生頻率未知：血小板增多、白細胞增多
4.免疫系統異常
發生頻率未知：超敏
5.內分泌異常
1）不常見：甲狀腺機能亢進、甲狀腺機能減退
2）發生頻率未知：繼發性甲狀旁腺機能亢進、甲狀腺炎
6.代謝和營養失衡
1）很常見：低磷血症（包括血磷下降）
2）常見：電解質失調（包括低鎂、高鉀、低鉀、低鈉、低鈣、高鈣、高磷）、糖尿病、高血糖、高膽固醇血症、高脂血症、高甘油三酯血症
3）不常見：痛風、脫水、食慾增加、血脂異常
4）發生頻率未知：高尿酸血症、血糖過低
7.精神異常
1）常見：抑鬱、失眠、焦慮
2）發生頻率未知：神志不清、意識模糊狀態、健忘、煩躁
8.神經系統異常
1）常見：頭昏、周圍神經病變、感覺減退、感覺異常
2）不常見：顱內出血、偏頭痛、震顫、感覺過敏、意識喪失（包括暈厥）、注意力不集中
3）發生頻率未知：短暫性腦缺血發作、腦水腫、視覺神經炎、嗜睡、感覺遲鈍、不寧腿綜合徵
9.眼異常
1）常見：眼睛出血、眼窩外周水腫、眼瘙癢、結膜炎、眼乾（包括乾眼病）
2）不常見：視覺障礙、視力模糊、視覺靈敏度受損、眼瞼水腫、幻視、充血（鞏膜、結膜、眼部）、眼刺激、結膜出血
3）發生頻率未知：視神經乳頭水腫、復視、畏光、眼睛腫脹、眼瞼炎、眼痛、脈絡膜視網膜炎、結膜過敏、眼表疾病
10.耳和迷路異常
1）常見：眩暈
2）發生頻率未知：聽覺損傷、耳痛、耳鳴
11.心血管異常
1）常見：心絞痛、心律不齊（包括心室傳導阻滯、心臟撲動、期前收縮、心動過速、心房纖顫、心動過緩）、心悸、QT間期延長
2）不常見：心衰、心包積液、冠狀動脈疾病、發紺、心雜音
3）發生頻率未知：心肌梗塞、心室功能異常、心包炎、射血分數降低
12.血管異常
1）常見：高血壓、潮紅
2）不常見：高血壓危象、周圍動脈閉塞性疾病、間歇性跛行、肢體動脈狹窄、血腫、動脈硬化
3）發生頻率未知：出血性休克、低血壓、血栓形成
13.呼吸道異常
1）常見：呼吸困難、勞力性呼吸困難、鼻衄、咳嗽、發聲困難
2）不常見：肺水腫、胸膜積液、間質性肺病、胸膜疼痛、胸膜炎、咽喉疼痛、咽喉炎
3）發生頻率未知：肺動脈高壓、呼吸困難、口咽痛
14.消化系統異常
1）常見：胰腺炎、腹部不適、腹脹、消化不良、味覺障礙、胃腸脹氣
2）不常見：胃腸道出血、黑便、口腔潰瘍、胃食管返流、口腔炎、食管絞痛、口乾、胃炎、牙齒過敏
3）發生頻率未知：潰瘍穿孔、腹膜後出血、吐血、胃潰瘍、潰瘍性食管炎、不完全腸梗阻、小腸結腸炎、內痔、食管裂孔疝、直腸出血、牙齦炎
15.肝膽系統異常
1）很常見：高膽紅素血症（包括血液膽紅素升高）
2）常見：肝功能異常
3）不常見：肝毒性、中毒性肝炎、黃疸
4）發生頻率未知：膽汁淤積、肝腫大
16.皮膚和皮下組織異常
1）常見：夜汗、濕疹、風疹、紅斑、多汗、挫傷、痤瘡、皮炎（包括過敏性、剝脫性的和痤瘡樣的）、皮膚乾燥
2）不常見：剝脫性皮疹、藥疹、皮膚疼痛、瘀癍、面部水腫
3）發生頻率未知：銀屑病、多形性紅斑、結節性紅斑、皮膚潰瘍、手足口病、瘀點、光過敏、水泡、皮膚囊腫、皮脂腺增生、皮膚萎縮、皮膚褪色、皮膚剝脫、皮膚色素沉著、皮膚增生、角化過度
17.肌肉骨骼系統
1）常見：肌肉骨骼性胸痛、肌肉骨骼疼痛、背痛、頸痛、脅腹部痛
2）不常見：肌肉抽筋、肌無力、關節腫脹
3)發生頻率未知：關節炎
18.腎和泌尿系統異常
1)常見：尿頻
2)不常見：排尿困難、尿急、遺尿
3)發生頻率未知：腎衰、血尿、尿失禁、色素尿
19.生殖系統和乳腺異常
1)不常見：乳腺疼痛、男子女性型乳房、勃起障礙
2)發生頻率未知：乳腺硬化、月經過多、乳頭腫脹
20.全身性異常
1)常見：胸痛（包括非心源性胸痛）、疼痛、發熱、胸部不適、不適
2)不常見：面部水腫、下肢水腫、感冒樣症狀、寒戰、體溫感覺異常（包括感覺發熱、感覺冷）
3)發生頻率未知：局部水腫
21.檢查（3/4級實驗室檢查異常）
1)很常見：丙氨酸氨基轉移酶升高，天門冬氨酸氨基轉移酶升高，脂肪酶升高。
2)常見：血紅蛋白降低、血澱粉酶升高、血鹼性磷酸酶升高、γ-谷氨醯轉移酶升高、肌酸磷酸激酶升高、血胰島素升高、體重降低、體重增加、脂蛋白升高（包括極低密度脂蛋白和高密度脂蛋白）
3)不常見：乳酸脫氫酶升高、血尿素增加、球蛋白降低。
4)發生頻率未知：肌鈣蛋白增加、血未結合膽紅素增加、血胰島素降低、胰島素C-肽降低、血甲狀腺旁素升高
臨床相關的或嚴重的常規血液學或生化學實驗室檢測值的異常，見表3。
來源於自發性報告及文獻病例的藥物不良反應
下列不良反應通過自發性病例報告、文獻病例、擴大用藥項目（EAP）和全球註冊試驗以外的其他臨床試驗等上市後經驗獲得。因為不確定這些不良反應自願報告的人群大小，所以不能準確地估算不良反應的發生率或者確定不良反應與尼洛替尼暴露之間的因果關係。
發生率不明：接受本品治療的患者中有溶瘤綜合徵的病例報告。
最常見的（在慢性髓性白血病慢性期和加速期兩個群組中共≥10%）與藥物相關的非血液學不良反應是皮疹、瘙癢症、噁心、疲勞、頭痛、便秘、腹瀉、嘔吐、肌肉痛。大多數不良反應為輕度至中度。脫髮、肌肉痙攣、食慾減退、關節痛、骨痛、腹痛、外周性水腫及乏力相對較少見（＜10% 且≥5%），為輕度至中度（一級或二級）。
接受尼洛替尼治療的患者中有<1%的患者出現了胸膜和心包滲出以及體液瀦留併發症。有<1%的患者發生了心臟衰竭。分別有1%和<1%的患者報告了胃腸道和中樞神經系統出血。
此次研究中觀察到有4例患者（<1%）的QTcF超過了500毫秒。沒有觀察到尖端扭轉型室性心動過速發作（暫時的或持續的）。
血液學不良反應包括骨髓抑制：血小板減少症（31%）、中性粒細胞減少症（17%）、和貧血（14%）。3/4級的實驗室檢查異常見表格2。
表2顯示了在尼洛替尼的任何臨床研究中至少有5%的患者報告的非血液學不良反應（不包括實驗室異常）。按發生頻率排序，最常見的在先，各頻率組內，藥物不良反應按嚴重性降序分布。此外，各藥物不良反應相應的頻率分類使用下述定義（CIOMS III）：很常見（≥ 1/10）或常見（≥ 1/100，＜1/10）。頻率以研究中所有尼洛替尼組最高的發生率為依據，精確到百分比的小數點後一位。
來自臨床研究的其它資料
以下是在尼洛替尼臨床研究患者中報告的發生頻率小於5%的不良反應（常見：≥ 1/100～＜1/10；不常見：≥1/1000～<1/100；單發事件以發生頻率未知報告）。對於實驗室異常，也報告了未包括在表2中的非常常見事件（≥1/10）。根據臨床相關關係將這些不良反應包括在每個分類中，並以其嚴重性的降序排列。
1.感染和侵染
1）常見：毛囊炎、上呼吸道感染（包括咽炎、鼻咽炎、鼻炎）
2）不常見：肺炎、尿路感染、胃腸炎、支氣管炎、皰疹病毒感染、念珠菌病（口腔念珠菌病）
3）發生頻率未知：膿血症、皮下膿腫、肛門膿腫、疔、足癬
2.良性、惡性腫瘤及性質未明腫瘤
1）常見：皮膚乳頭狀瘤
2）發生頻率未知：口腔乳頭狀瘤、副蛋白血症
3.血液和淋巴系統異常
1）常見：嗜酸性粒細胞增多、發熱性中性粒細胞減少、全血細胞減少、淋巴細胞減少症
2）發生頻率未知：血小板增多、白細胞增多
4.免疫系統異常
發生頻率未知：超敏
5.內分泌異常
1）不常見：甲狀腺機能亢進、甲狀腺機能減退
2）發生頻率未知：繼發性甲狀旁腺機能亢進、甲狀腺炎
6.代謝和營養失衡
1）很常見：低磷血症（包括血磷下降）
2）常見：電解質失調（包括低鎂、高鉀、低鉀、低鈉、低鈣、高鈣、高磷）、糖尿病、高血糖、高膽固醇血症、高脂血症、高甘油三酯血症
3）不常見：痛風、脫水、食慾增加、血脂異常
4）發生頻率未知：高尿酸血症、血糖過低
7.精神異常
1）常見：抑鬱、失眠、焦慮
2）發生頻率未知：神志不清、意識模糊狀態、健忘、煩躁
8.神經系統異常
1）常見：頭昏、周圍神經病變、感覺減退、感覺異常
2）不常見：顱內出血、偏頭痛、震顫、感覺過敏、意識喪失（包括暈厥）、注意力不集中
3）發生頻率未知：短暫性腦缺血發作、腦水腫、視覺神經炎、嗜睡、感覺遲鈍、不寧腿綜合徵
9.眼異常
1）常見：眼睛出血、眼窩外周水腫、眼瘙癢、結膜炎、眼乾（包括乾眼病）
2）不常見：視覺障礙、視力模糊、視覺靈敏度受損、眼瞼水腫、幻視、充血（鞏膜、結膜、眼部）、眼刺激、結膜出血
3）發生頻率未知：視神經乳頭水腫、復視、畏光、眼睛腫脹、眼瞼炎、眼痛、脈絡膜視網膜炎、結膜過敏、眼表疾病
10.耳和迷路異常
1）常見：眩暈
2）發生頻率未知：聽覺損傷、耳痛、耳鳴
11.心血管異常
1）常見：心絞痛、心律不齊（包括心室傳導阻滯、心臟撲動、期前收縮、心動過速、心房纖顫、心動過緩）、心悸、QT間期延長
2）不常見：心衰、心包積液、冠狀動脈疾病、發紺、心雜音
3）發生頻率未知：心肌梗塞、心室功能異常、心包炎、射血分數降低
12.血管異常
1）常見：高血壓、潮紅
2）不常見：高血壓危象、周圍動脈閉塞性疾病、間歇性跛行、肢體動脈狹窄、血腫、動脈硬化
3）發生頻率未知：出血性休克、低血壓、血栓形成
13.呼吸道異常
1）常見：呼吸困難、勞力性呼吸困難、鼻衄、咳嗽、發聲困難
2）不常見：肺水腫、胸膜積液、間質性肺病、胸膜疼痛、胸膜炎、咽喉疼痛、咽喉炎
3）發生頻率未知：肺動脈高壓、呼吸困難、口咽痛
14.消化系統異常
1）常見：胰腺炎、腹部不適、腹脹、消化不良、味覺障礙、胃腸脹氣
2）不常見：胃腸道出血、黑便、口腔潰瘍、胃食管返流、口腔炎、食管絞痛、口乾、胃炎、牙齒過敏
3）發生頻率未知：潰瘍穿孔、腹膜後出血、吐血、胃潰瘍、潰瘍性食管炎、不完全腸梗阻、小腸結腸炎、內痔、食管裂孔疝、直腸出血、牙齦炎
15.肝膽系統異常
1）很常見：高膽紅素血症（包括血液膽紅素升高）
2）常見：肝功能異常
3）不常見：肝毒性、中毒性肝炎、黃疸
4）發生頻率未知：膽汁淤積、肝腫大
16.皮膚和皮下組織異常
1）常見：夜汗、濕疹、風疹、紅斑、多汗、挫傷、痤瘡、皮炎（包括過敏性、剝脫性的和痤瘡樣的）、皮膚乾燥
2）不常見：剝脫性皮疹、藥疹、皮膚疼痛、瘀癍、面部水腫
3）發生頻率未知：銀屑病、多形性紅斑、結節性紅斑、皮膚潰瘍、手足口病、瘀點、光過敏、水泡、皮膚囊腫、皮脂腺增生、皮膚萎縮、皮膚褪色、皮膚剝脫、皮膚色素沉著、皮膚增生、角化過度
17.肌肉骨骼系統
1）常見：肌肉骨骼性胸痛、肌肉骨骼疼痛、背痛、頸痛、脅腹部痛
2）不常見：肌肉抽筋、肌無力、關節腫脹
3)發生頻率未知：關節炎
18.腎和泌尿系統異常
1)常見：尿頻
2)不常見：排尿困難、尿急、遺尿
3)發生頻率未知：腎衰、血尿、尿失禁、色素尿
19.生殖系統和乳腺異常
1)不常見：乳腺疼痛、男子女性型乳房、勃起障礙
2)發生頻率未知：乳腺硬化、月經過多、乳頭腫脹
20.全身性異常
1)常見：胸痛（包括非心源性胸痛）、疼痛、發熱、胸部不適、不適
2)不常見：面部水腫、下肢水腫、感冒樣症狀、寒戰、體溫感覺異常（包括感覺發熱、感覺冷）
3)發生頻率未知：局部水腫
21.檢查（3/4級實驗室檢查異常）
1)很常見：丙氨酸氨基轉移酶升高，天門冬氨酸氨基轉移酶升高，脂肪酶升高。
2)常見：血紅蛋白降低、血澱粉酶升高、血鹼性磷酸酶升高、γ-谷氨醯轉移酶升高、肌酸磷酸激酶升高、血胰島素升高、體重降低、體重增加、脂蛋白升高（包括極低密度脂蛋白和高密度脂蛋白）
3)不常見：乳酸脫氫酶升高、血尿素增加、球蛋白降低。
4)發生頻率未知：肌鈣蛋白增加、血未結合膽紅素增加、血胰島素降低、胰島素C-肽降低、血甲狀腺旁素升高
臨床相關的或嚴重的常規血液學或生化學實驗室檢測值的異常，見表3。
來源於自發性報告及文獻病例的藥物不良反應
下列不良反應通過自發性病例報告、文獻病例、擴大用藥項目（EAP）和全球註冊試驗以外的其他臨床試驗等上市後經驗獲得。因為不確定這些不良反應自願報告的人群大小，所以不能準確地估算不良反應的發生率或者確定不良反應與尼洛替尼暴露之間的因果關係。
發生率不明：接受本品治療的患者中有溶瘤綜合徵的病例報告。
禁忌
對本品活性物質或任何賦形劑成份過敏者 ；伴有低鉀血症、低鎂血症或長QT綜合徵的患者禁用。
注意事項
骨髓抑制：本品能引起3/4級血小板減少、中性粒細胞減少和貧血。在伊馬替尼耐藥或不耐受的CML患者中發生頻率更高，尤其是CML加速期患者。在最初的2個月，應每隔2周做一次全血細胞計數，之後可每個月檢測一次，或者在有臨床指征時進行。骨髓抑制一般是可逆的，可以通過暫時停用本品或降低劑量來控制。
QT間期延長：已經顯示本品能延長心室復極，可通過心電圖上的QT間期檢測出來，呈劑量依賴性。QT間期延長能夠引起尖端扭轉型室性心動過速，可能引起昏厥、驚厥和/或死亡。在基線時、服藥開始7天后、有臨床指征時應定期做心電圖，在劑量調整之後也需要做心電圖。
本品禁用於低鉀血症和低鎂血症或長QT綜合徵的患者。在使用本品之前，應糾正低鉀血症和低鎂血症，並在治療期間定期監測電解質。如果本品與食物同時服用（為不適當的給藥方法），和/或與強效CYP3A4抑制劑和/或其他已知可潛在延長QT的藥物服用時，可能會出現有臨床意義的QT間期延長。因此，必須避免與食物共同服用，並應避免使用已知延長QT間期的藥物和強CYP3A4抑制劑。低鉀血症和低鎂血症的出現可能會增加患者QT間期延長的風險。
在新診斷的Ph+CML慢性期患者的III期研究中，本品300mg每日兩次劑量組中觀察到，穩態下的時均QTcF間期平均值與基線時相比變化為6毫秒。在推薦的300mg每日兩次劑量組中，沒有患者的絕對QTcF大於480毫秒，沒有觀察到尖端扭轉型室性心動過速事件。
在以伊馬替尼耐藥或不耐受的慢性期和加速期CML患者為對象的II期臨床研究中，受試者接受400 mg每日兩次的尼洛替尼治療，據觀察，穩態下的時均QTcF間期平均值與基線時相比變化分別為5和8毫秒。在4位患者（在總患者中所占比例<1%）中觀察到QTcF間期>500毫秒。
在以健康志願者為對象的暴露研究中，暴露量與患者中觀察到的暴露量可比，時均QTcF間期平均值去除安慰劑（影響）後較基線變化為7毫秒（CI ± 4毫秒）。沒有患者出現QTcF >450毫秒。此外，在試驗期間沒有觀察到臨床相關性心律失常。特別是，沒有觀察到尖端扭轉型室性心動過速（無論短暫性或持續性）。
在具有QTc延長或存在顯著QTc延長風險的患者中，要慎用本品，例如具有不可控制或臨床顯著性的心臟疾病患者，包括新近的心肌梗塞、充血性心力衰竭、不穩定型心絞痛或臨床顯著性心動過緩。
猝死：臨床試驗中，在接受本品治療的具有心臟病史或顯著心臟病風險的伊馬替尼耐藥或不耐受的慢性期或加速期的CML患者中，猝死事件較罕見（0.1至1%）。當與其他藥物合用時，除潛在惡性腫瘤之外的併發症出現頻率較高，室性復極化異常可能為主要因素。根據上市後的暴露量（患者- 年），估計猝死自發報告率為每患者-年0.02%。在新診斷的Ph+CML慢性期患者的III期研究中，沒有猝死報告。
心血管事件：在一項新診斷的Ph+CML慢性期患者的隨機、III期的尼洛替尼研究中，以及上市後報告中已報導心血管事件。臨床試驗的48個月中位治療時間中，3/4級的心血管事件包括周圍動脈閉塞性疾病（300mg和400mg每日兩次劑量組發生率分別為1.1% 和 0.4%），缺血性心臟病（300mg和400mg每日兩次劑量組發生率分別為2.2%和3.2%），缺血性腦血管事件（300mg和400mg每日兩次劑量組發生率分別為0.7%和1.4%）。如果出現心血管事件的急性體徵或症狀，建議患者立即尋求治療。應評估患者的心血管狀態，在本品治療期間根據標準治療指南監測心血管風險因素，並積極治療。
血清脂肪酶升高：使用本品會引起血清脂肪酶升高。建議慎用於有胰腺炎病史的患者。應該定期監測血清脂肪酶水平。如果脂肪酶升高伴隨腹部症狀，應該中斷本品給藥，應給予適當診斷以排除胰腺炎。
肝功能異常：使用本品可能引起膽紅素、ALT/AST和鹼性磷酸酶升高，應定期進行肝功能檢測。
電解質異常 ：使用本品可能引起低磷、低鉀、高鉀、低鈣和低鈉血症。在開始使用本品之前必須糾正電解質異常，治療過程中應定期監測電解質。
藥物相互作用 ：避免使用CYP 3A4強誘導劑或延長QT間期的藥物。如果患者必須使用這樣的藥物治療，應該考慮停止本品的服用 ；如果不能停止本品的治療，並需要同時服用上述藥物時，應密切監測QT間期。見[藥物相互作用]。
本品與潛在CYP3A4誘導劑類藥物合併使用可能會使尼洛替尼暴露降低至有臨床相關性的程度。因此，在接受本品治療的患者中，合併用藥應該選擇CYP3A4誘導潛在性較低的替代治療藥物。
食物的作用 ：進食會使本品的生物利用度增加。本品不應與食物一起服用。服藥前2小時之內和服藥後1小時之內避免進食。任何時候都應該避免進食葡萄柚汁和其它已知的有抑制CYP3A4作用的食物。見【藥物相互作用】。
對於不能吞下膠囊的患者，可以把膠囊的內容物與一茶匙的蘋果醬混合在一起，混合後應立即服用。蘋果醬不能超過一茶匙，同時不能食用除了蘋果醬以外的其他食物。（見【用法用量】）。
肝損害 ：肝損害對本品的藥代動力學有輕度影響。與對照組中肝功能正常的受試者相比較，在輕度、中度或重度肝損害患者中，單劑量本品給藥可導致AUC分別增長35%、35% 和19%。穩態下本品的預測Cmax分別增加了29%、18%和22%。臨床研究中已經排除了ALT和/或AST> 2.5（或> 5，如果與疾病相關的話）倍正常值上限和/或總膽紅素> 1.5倍正常值上限的患者。本品主要經肝代謝，因此，肝損害患者的暴露量可能增加，推薦在肝損害的患者中謹慎使用，並且應該密切監測這些患者的QT間期延長。
全胃切除：在全胃切除的患者中，本品的生物利用度可能會降低。在這類患者中應該考慮進行更為頻繁的隨訪。
溶瘤綜合徵：本品治療的患者中有發生溶瘤綜合徵的病例。大多數病例表現出疾病進展、高白細胞計數和/或脫水。由於可能發生溶瘤綜合徵（TLS），建議在開始本品治療前，糾正有臨床表現的脫水並治療高尿酸血症。見【用法用量】。
乳糖 ：本品含有乳糖，所以對於有遺傳性半乳糖不耐受問題、嚴重的乳糖缺陷或葡萄糖-半乳糖吸收障礙的患者，不推薦使用本品。
實驗室檢查 ：對接受本品的患者，應該根據醫生的判斷進行一定頻率的實驗室檢查。
1）血脂
在新診斷的CML患者中進行的III期研究中，接受尼洛替尼400 mg每日兩次的患者中有1.1%出現3或4級膽固醇升高；然而，在接受300 mg每日兩次的劑量組中未見3或4級膽固醇升高。建議在開始本品治療前評估血脂，在治療期間如出現任何臨床指征時也需進行評估。由於一些降膽固醇藥物會通過CYP3A4通路代謝，如果需要使用降脂藥物，治療開始前請參考【藥物相互作用】。
2）血糖
在新診斷的CML患者中進行的III期研究中，接受尼洛替尼400mg每日兩次的患者中有5.8%出現3或4級血糖升高；在接受300mg每日兩次的劑量組中6.5%出現3或4級血糖升高。建議在開始本品治療前評估血糖水平，在治療期間如出現任何臨床指征時也需進行監測。如果檢查提示需要進行治療，醫生應根據當地實踐和治療指南進行治療。
對駕駛能力和操作機器能力的影響 ：尚未進行過本品對駕駛能力和操作機器能力的影響的研究。不良反應中如頭昏、噁心和嘔吐，在本品治療期間是有可能出現的，所以駕駛或操作機器時應該謹慎。
QT間期延長：已經顯示本品能延長心室復極，可通過心電圖上的QT間期檢測出來，呈劑量依賴性。QT間期延長能夠引起尖端扭轉型室性心動過速，可能引起昏厥、驚厥和/或死亡。在基線時、服藥開始7天后、有臨床指征時應定期做心電圖，在劑量調整之後也需要做心電圖。
本品禁用於低鉀血症和低鎂血症或長QT綜合徵的患者。在使用本品之前，應糾正低鉀血症和低鎂血症，並在治療期間定期監測電解質。如果本品與食物同時服用（為不適當的給藥方法），和/或與強效CYP3A4抑制劑和/或其他已知可潛在延長QT的藥物服用時，可能會出現有臨床意義的QT間期延長。因此，必須避免與食物共同服用，並應避免使用已知延長QT間期的藥物和強CYP3A4抑制劑。低鉀血症和低鎂血症的出現可能會增加患者QT間期延長的風險。
在新診斷的Ph+CML慢性期患者的III期研究中，本品300mg每日兩次劑量組中觀察到，穩態下的時均QTcF間期平均值與基線時相比變化為6毫秒。在推薦的300mg每日兩次劑量組中，沒有患者的絕對QTcF大於480毫秒，沒有觀察到尖端扭轉型室性心動過速事件。
在以伊馬替尼耐藥或不耐受的慢性期和加速期CML患者為對象的II期臨床研究中，受試者接受400 mg每日兩次的尼洛替尼治療，據觀察，穩態下的時均QTcF間期平均值與基線時相比變化分別為5和8毫秒。在4位患者（在總患者中所占比例<1%）中觀察到QTcF間期>500毫秒。
在以健康志願者為對象的暴露研究中，暴露量與患者中觀察到的暴露量可比，時均QTcF間期平均值去除安慰劑（影響）後較基線變化為7毫秒（CI ± 4毫秒）。沒有患者出現QTcF >450毫秒。此外，在試驗期間沒有觀察到臨床相關性心律失常。特別是，沒有觀察到尖端扭轉型室性心動過速（無論短暫性或持續性）。
在具有QTc延長或存在顯著QTc延長風險的患者中，要慎用本品，例如具有不可控制或臨床顯著性的心臟疾病患者，包括新近的心肌梗塞、充血性心力衰竭、不穩定型心絞痛或臨床顯著性心動過緩。
猝死：臨床試驗中，在接受本品治療的具有心臟病史或顯著心臟病風險的伊馬替尼耐藥或不耐受的慢性期或加速期的CML患者中，猝死事件較罕見（0.1至1%）。當與其他藥物合用時，除潛在惡性腫瘤之外的併發症出現頻率較高，室性復極化異常可能為主要因素。根據上市後的暴露量（患者- 年），估計猝死自發報告率為每患者-年0.02%。在新診斷的Ph+CML慢性期患者的III期研究中，沒有猝死報告。
心血管事件：在一項新診斷的Ph+CML慢性期患者的隨機、III期的尼洛替尼研究中，以及上市後報告中已報導心血管事件。臨床試驗的48個月中位治療時間中，3/4級的心血管事件包括周圍動脈閉塞性疾病（300mg和400mg每日兩次劑量組發生率分別為1.1% 和 0.4%），缺血性心臟病（300mg和400mg每日兩次劑量組發生率分別為2.2%和3.2%），缺血性腦血管事件（300mg和400mg每日兩次劑量組發生率分別為0.7%和1.4%）。如果出現心血管事件的急性體徵或症狀，建議患者立即尋求治療。應評估患者的心血管狀態，在本品治療期間根據標準治療指南監測心血管風險因素，並積極治療。
血清脂肪酶升高：使用本品會引起血清脂肪酶升高。建議慎用於有胰腺炎病史的患者。應該定期監測血清脂肪酶水平。如果脂肪酶升高伴隨腹部症狀，應該中斷本品給藥，應給予適當診斷以排除胰腺炎。
肝功能異常：使用本品可能引起膽紅素、ALT/AST和鹼性磷酸酶升高，應定期進行肝功能檢測。
電解質異常 ：使用本品可能引起低磷、低鉀、高鉀、低鈣和低鈉血症。在開始使用本品之前必須糾正電解質異常，治療過程中應定期監測電解質。
藥物相互作用 ：避免使用CYP 3A4強誘導劑或延長QT間期的藥物。如果患者必須使用這樣的藥物治療，應該考慮停止本品的服用 ；如果不能停止本品的治療，並需要同時服用上述藥物時，應密切監測QT間期。見[藥物相互作用]。
本品與潛在CYP3A4誘導劑類藥物合併使用可能會使尼洛替尼暴露降低至有臨床相關性的程度。因此，在接受本品治療的患者中，合併用藥應該選擇CYP3A4誘導潛在性較低的替代治療藥物。
食物的作用 ：進食會使本品的生物利用度增加。本品不應與食物一起服用。服藥前2小時之內和服藥後1小時之內避免進食。任何時候都應該避免進食葡萄柚汁和其它已知的有抑制CYP3A4作用的食物。見【藥物相互作用】。
對於不能吞下膠囊的患者，可以把膠囊的內容物與一茶匙的蘋果醬混合在一起，混合後應立即服用。蘋果醬不能超過一茶匙，同時不能食用除了蘋果醬以外的其他食物。（見【用法用量】）。
肝損害 ：肝損害對本品的藥代動力學有輕度影響。與對照組中肝功能正常的受試者相比較，在輕度、中度或重度肝損害患者中，單劑量本品給藥可導致AUC分別增長35%、35% 和19%。穩態下本品的預測Cmax分別增加了29%、18%和22%。臨床研究中已經排除了ALT和/或AST> 2.5（或> 5，如果與疾病相關的話）倍正常值上限和/或總膽紅素> 1.5倍正常值上限的患者。本品主要經肝代謝，因此，肝損害患者的暴露量可能增加，推薦在肝損害的患者中謹慎使用，並且應該密切監測這些患者的QT間期延長。
全胃切除：在全胃切除的患者中，本品的生物利用度可能會降低。在這類患者中應該考慮進行更為頻繁的隨訪。
溶瘤綜合徵：本品治療的患者中有發生溶瘤綜合徵的病例。大多數病例表現出疾病進展、高白細胞計數和/或脫水。由於可能發生溶瘤綜合徵（TLS），建議在開始本品治療前，糾正有臨床表現的脫水並治療高尿酸血症。見【用法用量】。
乳糖 ：本品含有乳糖，所以對於有遺傳性半乳糖不耐受問題、嚴重的乳糖缺陷或葡萄糖-半乳糖吸收障礙的患者，不推薦使用本品。
實驗室檢查 ：對接受本品的患者，應該根據醫生的判斷進行一定頻率的實驗室檢查。
1）血脂
在新診斷的CML患者中進行的III期研究中，接受尼洛替尼400 mg每日兩次的患者中有1.1%出現3或4級膽固醇升高；然而，在接受300 mg每日兩次的劑量組中未見3或4級膽固醇升高。建議在開始本品治療前評估血脂，在治療期間如出現任何臨床指征時也需進行評估。由於一些降膽固醇藥物會通過CYP3A4通路代謝，如果需要使用降脂藥物，治療開始前請參考【藥物相互作用】。
2）血糖
在新診斷的CML患者中進行的III期研究中，接受尼洛替尼400mg每日兩次的患者中有5.8%出現3或4級血糖升高；在接受300mg每日兩次的劑量組中6.5%出現3或4級血糖升高。建議在開始本品治療前評估血糖水平，在治療期間如出現任何臨床指征時也需進行監測。如果檢查提示需要進行治療，醫生應根據當地實踐和治療指南進行治療。
對駕駛能力和操作機器能力的影響 ：尚未進行過本品對駕駛能力和操作機器能力的影響的研究。不良反應中如頭昏、噁心和嘔吐，在本品治療期間是有可能出現的，所以駕駛或操作機器時應該謹慎。
孕婦及哺乳期婦女用藥
1.育齡期婦女
育齡期婦女在接受本品期間以及治療結束後至少2周必須採取高效的避孕措施。
2.妊娠
在妊娠婦女中，沒有使用本品的數據。動物研究沒有證據顯示致畸性，但是在引起母體毒性的劑量下，也觀察到胚胎毒性和胎兒毒性。在妊娠期間，不應該服用本品，如果有必要在妊娠期間使用，必須告知患者對胎兒的潛在毒性。在服用本品期間，男性患者和有妊娠可能的女性患者必須採用有效的避孕措施。
3.哺乳
尚不清楚本品是否通過人乳汁排泄。動物研究顯示，本品會進入乳汁中。服用本品的婦女不應該哺乳。
4.生育能力
尼洛替尼對於男性和女性生育能力的影響未知。動物實驗中，在雌性和雄性大鼠中給予最高試驗劑量（大約高於人類推薦劑量的5倍）時，沒有觀察到藥物對精子計數/活力及生育能力產生影響。
育齡期婦女在接受本品期間以及治療結束後至少2周必須採取高效的避孕措施。
2.妊娠
在妊娠婦女中，沒有使用本品的數據。動物研究沒有證據顯示致畸性，但是在引起母體毒性的劑量下，也觀察到胚胎毒性和胎兒毒性。在妊娠期間，不應該服用本品，如果有必要在妊娠期間使用，必須告知患者對胎兒的潛在毒性。在服用本品期間，男性患者和有妊娠可能的女性患者必須採用有效的避孕措施。
3.哺乳
尚不清楚本品是否通過人乳汁排泄。動物研究顯示，本品會進入乳汁中。服用本品的婦女不應該哺乳。
4.生育能力
尼洛替尼對於男性和女性生育能力的影響未知。動物實驗中，在雌性和雄性大鼠中給予最高試驗劑量（大約高於人類推薦劑量的5倍）時，沒有觀察到藥物對精子計數/活力及生育能力產生影響。
兒童用藥
尚無在兒童或青少年中進行的臨床研究。所以不推薦用於治療小於18歲的患者。
老年用藥
對超過65歲的患者，不需要進行特殊的劑量調整。
藥物相互作用
本品是經肝臟中的CYP3A4代謝的，同時也是多重藥物外排泵P-糖蛋白（Pgp）的底物。因此，本品的系統吸收（包括吸收及隨後的消除）可能會受到影響CYP3A4和/或Pgp藥物的影響。
1.可能增加本品血清濃度的藥物
在一項I期研究中，尼洛替尼與伊馬替尼（Pgp和CYP3A4的一種底物及調節劑）聯合使用，兩種藥物都對CYP3A4和/或Pgp有輕微的抑制作用。將這兩種藥物合用時，伊馬替尼的AUC從增加了18%至39%，尼洛替尼的AUC增加了18%至40%。
在健康受試者中，當與CYP3A4強抑制劑酮康唑合用時，本品的生物利用度增加了3倍。所以應該避免與酮康唑或其它強效CYP3A4抑制劑（如伊曲康唑、伏立康唑、克拉黴素、利托那韋、泰利黴素和其它蛋白酶抑制劑）同時使用。可以考慮沒有或僅有弱的CYP3A4抑制作用的替代的合併用藥。
2.可能減少本品血清濃度的藥物
在接受CYP3A4誘導劑（利福平，每日600mg，持續給藥12天）的健康受試者中，本品的系統暴露量（AUC）大約下降了80%。
CYP3A4活性誘導劑可提高尼洛替尼的代謝，從而降低尼洛替尼的血藥濃度。同時服用CYP3A4誘導劑（如利福平、卡馬西平、苯巴比妥、苯妥英和貫葉連翹）可能減少本品的暴露。在需要使用CYP3A4誘導劑的患者中，應該考慮具有較弱酶誘導作用的替代藥物。
本品的溶解度具有pH依賴性，pH較高時溶解度較低。在接受埃索美拉唑（每日一次40mg，持續給藥5天）的健康受試者中，胃pH值顯著增加，但本品吸收只出現小幅下降（Cmax降低27%，AUC0-∞降低34%）。根據需要，本品可與埃索美拉唑或其他質子泵抑制劑同時服用。
在一項健康受試者研究中，法莫替丁給藥後10小時和給藥前2小時給予單劑量本品400 mg時，未觀察到尼洛替尼的藥代動力學出現顯著變化。因此，當有需要合併使用H2受體阻滯劑時，可在本品給藥前約10小時和給藥後約2小時給予。
在同一項研究中，單劑量本品400 mg給藥前後2小時給予一種抑酸劑（氫氧化鋁和氫氧化鎂/二甲基矽油）未改變尼洛替尼的藥代動力學。因此，當有需要合併使用抑酸劑時，可在本品給藥前後約2小時給予。
3.可能被本品改變血清濃度的藥物
在體外，本品是CYP3A4、CYP2C8、CYP2C9、CYP2D6和UGT1A1的競爭性抑制劑，其中CYP2C9的Ki值最低（Ki=0.13 mM）。在健康受試者中，服用單劑本品和咪達唑侖，咪達唑侖的暴露增加了30%。當同時服用本品和這些酶的治療指數窄的底物時，應該謹慎。在健康受試者中，臨床相關濃度的尼洛替尼未改變華法林（一種敏感的CYP2C9底物）的藥代動力學或藥效動力學。在進行香豆素（CYP2C9 和CYP3A4的底物）治療的患者中，應該增加對INR的監測。然而1-羥咪達唑侖與咪達唑侖的代謝比例不會改變。
同時給予經CYP3A4通路代謝的降膽固醇藥物（如他汀類藥物）時應謹慎，因為可能增加全身暴露（見【注意事項】）。
4.抗心律失常藥和其它可能延長QT間期的藥物
本品應該慎用於患有或可能發生QT間期延長的患者，包括服用抗心律失常藥物，如服用胺碘酮、丙吡胺、普魯卡因胺、奎尼丁、索他洛爾，或服用其它可能導致QT間期延長的藥物，如氯喹、鹵泛曲林（halofantrine）、克拉黴素、氟哌啶醇、美沙酮、莫西沙星、苄普地爾和匹莫齊特（見【注意事項】）。
5.與食物的相互作用
與食物一同攝入時，本品的吸收和生物利用度會增加，導致血藥濃度升高。任何時候都應避免葡萄柚汁和其它抑制CYP3A4的食物。
1.可能增加本品血清濃度的藥物
在一項I期研究中，尼洛替尼與伊馬替尼（Pgp和CYP3A4的一種底物及調節劑）聯合使用，兩種藥物都對CYP3A4和/或Pgp有輕微的抑制作用。將這兩種藥物合用時，伊馬替尼的AUC從增加了18%至39%，尼洛替尼的AUC增加了18%至40%。
在健康受試者中，當與CYP3A4強抑制劑酮康唑合用時，本品的生物利用度增加了3倍。所以應該避免與酮康唑或其它強效CYP3A4抑制劑（如伊曲康唑、伏立康唑、克拉黴素、利托那韋、泰利黴素和其它蛋白酶抑制劑）同時使用。可以考慮沒有或僅有弱的CYP3A4抑制作用的替代的合併用藥。
2.可能減少本品血清濃度的藥物
在接受CYP3A4誘導劑（利福平，每日600mg，持續給藥12天）的健康受試者中，本品的系統暴露量（AUC）大約下降了80%。
CYP3A4活性誘導劑可提高尼洛替尼的代謝，從而降低尼洛替尼的血藥濃度。同時服用CYP3A4誘導劑（如利福平、卡馬西平、苯巴比妥、苯妥英和貫葉連翹）可能減少本品的暴露。在需要使用CYP3A4誘導劑的患者中，應該考慮具有較弱酶誘導作用的替代藥物。
本品的溶解度具有pH依賴性，pH較高時溶解度較低。在接受埃索美拉唑（每日一次40mg，持續給藥5天）的健康受試者中，胃pH值顯著增加，但本品吸收只出現小幅下降（Cmax降低27%，AUC0-∞降低34%）。根據需要，本品可與埃索美拉唑或其他質子泵抑制劑同時服用。
在一項健康受試者研究中，法莫替丁給藥後10小時和給藥前2小時給予單劑量本品400 mg時，未觀察到尼洛替尼的藥代動力學出現顯著變化。因此，當有需要合併使用H2受體阻滯劑時，可在本品給藥前約10小時和給藥後約2小時給予。
在同一項研究中，單劑量本品400 mg給藥前後2小時給予一種抑酸劑（氫氧化鋁和氫氧化鎂/二甲基矽油）未改變尼洛替尼的藥代動力學。因此，當有需要合併使用抑酸劑時，可在本品給藥前後約2小時給予。
3.可能被本品改變血清濃度的藥物
在體外，本品是CYP3A4、CYP2C8、CYP2C9、CYP2D6和UGT1A1的競爭性抑制劑，其中CYP2C9的Ki值最低（Ki=0.13 mM）。在健康受試者中，服用單劑本品和咪達唑侖，咪達唑侖的暴露增加了30%。當同時服用本品和這些酶的治療指數窄的底物時，應該謹慎。在健康受試者中，臨床相關濃度的尼洛替尼未改變華法林（一種敏感的CYP2C9底物）的藥代動力學或藥效動力學。在進行香豆素（CYP2C9 和CYP3A4的底物）治療的患者中，應該增加對INR的監測。然而1-羥咪達唑侖與咪達唑侖的代謝比例不會改變。
同時給予經CYP3A4通路代謝的降膽固醇藥物（如他汀類藥物）時應謹慎，因為可能增加全身暴露（見【注意事項】）。
4.抗心律失常藥和其它可能延長QT間期的藥物
本品應該慎用於患有或可能發生QT間期延長的患者，包括服用抗心律失常藥物，如服用胺碘酮、丙吡胺、普魯卡因胺、奎尼丁、索他洛爾，或服用其它可能導致QT間期延長的藥物，如氯喹、鹵泛曲林（halofantrine）、克拉黴素、氟哌啶醇、美沙酮、莫西沙星、苄普地爾和匹莫齊特（見【注意事項】）。
5.與食物的相互作用
與食物一同攝入時，本品的吸收和生物利用度會增加，導致血藥濃度升高。任何時候都應避免葡萄柚汁和其它抑制CYP3A4的食物。
藥物過量
已有藥物過量的病例報告。有人將不明劑量的尼洛替尼膠囊與酒精和其他藥物一起吞服，結果導致中性粒細胞減少、嘔吐和睏倦。當過量發生時，應密切觀察患者並給予適當的支持治療。
臨床試驗
用於全球註冊的一項開放、無對照的II期關鍵性研究（CAMN107A2101）
這項研究是在321例處於慢性期以及137例處於加速期的Ph+CML患者中進行的開放多中心II期研究，以確定尼洛替尼在伊馬替尼耐藥或不耐受的處於慢性髓性白血病慢性期和加速期兩組患者的有效性。中位治療時間分別為561天和264天（見表4）。除非缺乏療效或疾病進展，持續給予尼洛替尼，患者接受每日2次每次400mg 尼洛替尼治療。允許將劑量增加至600mg每日2次。
對伊馬替尼耐藥的定義是：伊馬替尼治療3個月未能達到完全血液學緩解、6個月未能達到細胞遺傳學緩解或12個月未能達到主要細胞遺傳學緩解，或者先前達到完全血液學緩解或細胞遺傳學緩解後疾病進展，或出現耐藥的Bcr-Abl激酶突變。
伊馬替尼不耐受包括因為毒性反應停止使用伊馬替尼、而且在進入研究時沒有達到主要細胞遺傳學緩解[MCyR]的患者。
總體上，73%的患者為伊馬替尼耐藥，27% 的患者為伊馬替尼不耐受。多數患者有較長的慢性髓性白血病病史，包括曾經進行過多種其他抗腫瘤藥物的治療，如伊馬替尼、羥基脲、干擾素，某些患者甚至接受過幹細胞移植並失敗（表5）。先前使用伊馬替尼最高劑量的中位數，慢性期患者是600mg/日，加速期患者是800mg/日。74%的患者先前使用伊馬替尼的最高劑量超過600mg/日，40%的患者接受伊馬替尼的劑量超過800mg/日。
* 一位患者缺失有關尼洛替尼耐藥/耐受情況的信息。
CML-CP：主要終點是MCyR（包括完全或部分細胞遺傳學緩解）。完全血液學緩解（CHR）為次要終點。
2年隨訪結果：在321例慢性期患者中，主要細胞遺傳學緩解率為59%。多數緩解的患者在開始尼洛替尼治療的3個月（中位數為2.8個月）內迅速達到了主要細胞遺傳學緩解，並且持續緩解。完全細胞遺傳學緩解率為44％。達到完全細胞遺傳學緩解時間的中位數為3個月（中位數為3.3個月）。達到主要細胞遺傳學緩解的患者中，有77%（95%置信區間：71%~84%）的患者在24個月時持續緩解。MCyR的中位時間尚未達到。達到完全細胞遺傳學緩解的患者中，84%（95置信區間：77%-91%）24個月時仍持續緩解。CCyR的持續中位時間尚未達到。基線為完全血液學緩解的患者更迅速地達到了主要遺傳學緩解（1.4個月vs.2.8個月）。在基線未達到完全血液學緩解的患者中，76%達到了完全血液學緩解，達到完全血液學緩解的時間中位數為1個月，尚未獲得完全血液學緩解持續時間的中位數。
慢性髓性白血病慢性期患者的24個月總生存率估算為87%。
CML-AP：主要終點是總體確認的血液學緩解（HR），定義為達到完全血液學緩解、無白血病證據或回到慢性期。
2年隨訪結果：在137例加速期患者中，總體確定的血液學緩解率為55%。大多數緩解的患者在尼洛替尼治療早期（中位數為1個月）達到血液學緩解，並且是持續性的（確定的血液學緩解的中位數為21.5個月）。在達到血液學緩解的患者中，49%（95%置信區間：35%-62%）的患者在24個月時持續緩解。主要細胞遺傳學緩解率為32%，獲得緩解的時間中位數為2.8個月。在達到主要細胞遺傳學緩解的患者中，66%（95%置信區間：50%-82%）在24個月時持續緩解。MCyR的持續中位時間尚未達到。兩個治療組的報告緩解率見表6。
慢性髓性白血病加速期患者的24個月總體生存率估算為70%。
表6慢性髓性白血病患者中的療效
尼洛替尼對基線BCR-ABL突變患者的有效性：
在II期研究中，對基線伴有BCR-ABL突變的伊馬替尼耐藥的慢性髓性白血病慢性期患者進行了尼洛替尼有效性的亞組分析。在321例慢性髓性白血病慢性期患者中，281(88%)位有基線突變數據，其中114/281(41%)在尼洛替尼治療前即檢測到BCR-ABL突變。伊馬替尼耐藥患者(n=192)和伊馬替尼不耐受患者(n=89)的基線突變率分別為55%和10%。23%的伊馬替尼耐藥患者有在體外對尼洛替尼敏感的突變(IC50150 nM)。14%的伊馬替尼耐藥患者有在體外對尼洛替尼不敏感的3個突變(IC50>150 nM；Y253H、E255K/V和F359C/V)，另有15%共含有16個對尼洛替尼敏感性不明確的突變。無基線突變的伊馬替尼耐藥患者在接受治療12個月後，60%的患者取得了主要細胞遺傳學緩解(MCyR)，40%的患者取得完全細胞遺傳學緩解(CCyR)，28%的患者取得主要分子學緩解(MMR)。在檢測到突變的患者中，51%取得主要細胞遺傳學緩解，32%取得完全細胞遺傳學緩解、20%取得主要分子學緩解。具有對尼洛替尼敏感的突變(主要細胞遺傳學緩解59%；完全細胞遺傳學緩解41%)或對尼洛替尼敏感性不明確突變的(主要細胞遺傳學緩解63%；完全細胞遺傳學緩解50%)患者的細胞遺傳學緩解率與基線無突變的患者相似(主要細胞遺傳學緩解60%；完全細胞遺傳學緩解40%)。具有在體外對尼洛替尼不敏感突變的患者在治療12個月後的緩解率較低(主要細胞遺傳學緩解23%)。總體上，尼洛替尼治療使得具有或不具有BCR-ABL突變的對伊馬替尼耐藥的慢性髓性白血病慢性期患者取得了顯著的細胞遺傳學緩解。尼洛替尼也使得大多數在基線檢測到BCR-ABL突變的對伊馬替尼耐藥的患者取得緩解。
研究CAMN107A2109全球數據
研究CAMN107A2109是一個多中心、開放、非隨機的擴展試驗，旨在評估尼洛替尼在大樣本伊馬替尼耐藥或不耐受的費城染色體陽性的慢性髓性白血病慢性期、加速期、急變期患者中的安全性。該研究自2006年1月13日至2007年6月30日，在全球共招募了1089例患者（慢性髓性白血病慢性期，N=838；慢性髓性白血病急性期，N=126；慢性髓性白血病急變期，N=125）。年齡中位數為53.0(18.0～85.0)歲。伊馬替尼耐藥的患者708例（65.0%）。伊馬替尼不耐受的患者為380例（34.9%）。病史中位數為25.8（0.0-156.8）月。慢性髓性白血病慢性期、加速期和急變期患者的受試藥物暴露中位時間分別為122、90和51天。各個慢性髓性白血病治療組的劑量強度中位數相似，總體上為796.9 mg/日。截至2007年12月，大多數上述患者仍在繼續接受治療（67.3%），32.6%患者終止治療。在該研究中報告的不良事件與在人群中的和對此類藥物預計的一致。最常見受累的系統器官類別為胃腸道、血液和淋巴系統、皮膚和皮下組織。總體上，996例（92.0%）患者出現不良事件，599例（55.3%）患者出現3或4級不良事件。總體上，最常見的不良事件為血小板減少（26.0%）、頭痛（22.3%）和皮疹（21.8%）。共有55.3%的患者出現3或4級不良事件。在≥5%的患者中發生的3或4級不良事件為血小板減少（20.4%）、中性粒細胞減少（12.6%）貧血（7.7%）和脂肪酶升高（5.4%）。
研究CAMN107A2109中國數據
CAMN107A2109研究共招募了117例中國患者，包括慢性期患者82例（70%），加速期患者14例，急變期患者21例。患者的中位年齡為39(17～80)歲，有88例伊馬替尼耐藥患者（75%）。絕大多數患者（72.6%）既往接受過干擾素治療。中位尼洛替尼治療時間為：慢性期患者302天（19-520），加速期患者178天（18-534），急變期患者58天（範圍1-428）；各期患者相應的中位平均劑量強度分別為760，798和700mg/日。治療中斷的主要原因是治療效果不滿意（26%）和不良事件（13%）。絕大多數研究藥物相關的3/4 級不良事件為血液學不良事件，其中最常見的為血小板減少（32.5%）和貧血（17.9%）。非血液學不良事件絕大多數為1/2級不良事件，包括皮疹、頭痛和乏力。研究藥物相關的3/4級非血液學不良事件少見。研究中發生4例死亡，包括兩例加速期患者（n = 2；14%）和兩例急變期患者（n = 2；10%）。未觀察到3/4 級QT 間期延長的發生（QTcF>500毫秒）。3/4級脂肪酶增高見於3例患者（2.6%），但無一例患者治療中斷。中國患者中的總體安全性與全球總體研究安全性人群相似。主要細胞遺傳學反應率（MCyR）在慢性期患者為44%，加速期患者為29%。完全血液學緩解率（CHR）在慢性期患者為59%，加速期患者為21%。
這項研究是在321例處於慢性期以及137例處於加速期的Ph+CML患者中進行的開放多中心II期研究，以確定尼洛替尼在伊馬替尼耐藥或不耐受的處於慢性髓性白血病慢性期和加速期兩組患者的有效性。中位治療時間分別為561天和264天（見表4）。除非缺乏療效或疾病進展，持續給予尼洛替尼，患者接受每日2次每次400mg 尼洛替尼治療。允許將劑量增加至600mg每日2次。
對伊馬替尼耐藥的定義是：伊馬替尼治療3個月未能達到完全血液學緩解、6個月未能達到細胞遺傳學緩解或12個月未能達到主要細胞遺傳學緩解，或者先前達到完全血液學緩解或細胞遺傳學緩解後疾病進展，或出現耐藥的Bcr-Abl激酶突變。
伊馬替尼不耐受包括因為毒性反應停止使用伊馬替尼、而且在進入研究時沒有達到主要細胞遺傳學緩解[MCyR]的患者。
總體上，73%的患者為伊馬替尼耐藥，27% 的患者為伊馬替尼不耐受。多數患者有較長的慢性髓性白血病病史，包括曾經進行過多種其他抗腫瘤藥物的治療，如伊馬替尼、羥基脲、干擾素，某些患者甚至接受過幹細胞移植並失敗（表5）。先前使用伊馬替尼最高劑量的中位數，慢性期患者是600mg/日，加速期患者是800mg/日。74%的患者先前使用伊馬替尼的最高劑量超過600mg/日，40%的患者接受伊馬替尼的劑量超過800mg/日。
* 一位患者缺失有關尼洛替尼耐藥/耐受情況的信息。
CML-CP：主要終點是MCyR（包括完全或部分細胞遺傳學緩解）。完全血液學緩解（CHR）為次要終點。
2年隨訪結果：在321例慢性期患者中，主要細胞遺傳學緩解率為59%。多數緩解的患者在開始尼洛替尼治療的3個月（中位數為2.8個月）內迅速達到了主要細胞遺傳學緩解，並且持續緩解。完全細胞遺傳學緩解率為44％。達到完全細胞遺傳學緩解時間的中位數為3個月（中位數為3.3個月）。達到主要細胞遺傳學緩解的患者中，有77%（95%置信區間：71%~84%）的患者在24個月時持續緩解。MCyR的中位時間尚未達到。達到完全細胞遺傳學緩解的患者中，84%（95置信區間：77%-91%）24個月時仍持續緩解。CCyR的持續中位時間尚未達到。基線為完全血液學緩解的患者更迅速地達到了主要遺傳學緩解（1.4個月vs.2.8個月）。在基線未達到完全血液學緩解的患者中，76%達到了完全血液學緩解，達到完全血液學緩解的時間中位數為1個月，尚未獲得完全血液學緩解持續時間的中位數。
慢性髓性白血病慢性期患者的24個月總生存率估算為87%。
CML-AP：主要終點是總體確認的血液學緩解（HR），定義為達到完全血液學緩解、無白血病證據或回到慢性期。
2年隨訪結果：在137例加速期患者中，總體確定的血液學緩解率為55%。大多數緩解的患者在尼洛替尼治療早期（中位數為1個月）達到血液學緩解，並且是持續性的（確定的血液學緩解的中位數為21.5個月）。在達到血液學緩解的患者中，49%（95%置信區間：35%-62%）的患者在24個月時持續緩解。主要細胞遺傳學緩解率為32%，獲得緩解的時間中位數為2.8個月。在達到主要細胞遺傳學緩解的患者中，66%（95%置信區間：50%-82%）在24個月時持續緩解。MCyR的持續中位時間尚未達到。兩個治療組的報告緩解率見表6。
慢性髓性白血病加速期患者的24個月總體生存率估算為70%。
表6慢性髓性白血病患者中的療效
尼洛替尼對基線BCR-ABL突變患者的有效性：
在II期研究中，對基線伴有BCR-ABL突變的伊馬替尼耐藥的慢性髓性白血病慢性期患者進行了尼洛替尼有效性的亞組分析。在321例慢性髓性白血病慢性期患者中，281(88%)位有基線突變數據，其中114/281(41%)在尼洛替尼治療前即檢測到BCR-ABL突變。伊馬替尼耐藥患者(n=192)和伊馬替尼不耐受患者(n=89)的基線突變率分別為55%和10%。23%的伊馬替尼耐藥患者有在體外對尼洛替尼敏感的突變(IC50150 nM)。14%的伊馬替尼耐藥患者有在體外對尼洛替尼不敏感的3個突變(IC50>150 nM；Y253H、E255K/V和F359C/V)，另有15%共含有16個對尼洛替尼敏感性不明確的突變。無基線突變的伊馬替尼耐藥患者在接受治療12個月後，60%的患者取得了主要細胞遺傳學緩解(MCyR)，40%的患者取得完全細胞遺傳學緩解(CCyR)，28%的患者取得主要分子學緩解(MMR)。在檢測到突變的患者中，51%取得主要細胞遺傳學緩解，32%取得完全細胞遺傳學緩解、20%取得主要分子學緩解。具有對尼洛替尼敏感的突變(主要細胞遺傳學緩解59%；完全細胞遺傳學緩解41%)或對尼洛替尼敏感性不明確突變的(主要細胞遺傳學緩解63%；完全細胞遺傳學緩解50%)患者的細胞遺傳學緩解率與基線無突變的患者相似(主要細胞遺傳學緩解60%；完全細胞遺傳學緩解40%)。具有在體外對尼洛替尼不敏感突變的患者在治療12個月後的緩解率較低(主要細胞遺傳學緩解23%)。總體上，尼洛替尼治療使得具有或不具有BCR-ABL突變的對伊馬替尼耐藥的慢性髓性白血病慢性期患者取得了顯著的細胞遺傳學緩解。尼洛替尼也使得大多數在基線檢測到BCR-ABL突變的對伊馬替尼耐藥的患者取得緩解。
研究CAMN107A2109全球數據
研究CAMN107A2109是一個多中心、開放、非隨機的擴展試驗，旨在評估尼洛替尼在大樣本伊馬替尼耐藥或不耐受的費城染色體陽性的慢性髓性白血病慢性期、加速期、急變期患者中的安全性。該研究自2006年1月13日至2007年6月30日，在全球共招募了1089例患者（慢性髓性白血病慢性期，N=838；慢性髓性白血病急性期，N=126；慢性髓性白血病急變期，N=125）。年齡中位數為53.0(18.0～85.0)歲。伊馬替尼耐藥的患者708例（65.0%）。伊馬替尼不耐受的患者為380例（34.9%）。病史中位數為25.8（0.0-156.8）月。慢性髓性白血病慢性期、加速期和急變期患者的受試藥物暴露中位時間分別為122、90和51天。各個慢性髓性白血病治療組的劑量強度中位數相似，總體上為796.9 mg/日。截至2007年12月，大多數上述患者仍在繼續接受治療（67.3%），32.6%患者終止治療。在該研究中報告的不良事件與在人群中的和對此類藥物預計的一致。最常見受累的系統器官類別為胃腸道、血液和淋巴系統、皮膚和皮下組織。總體上，996例（92.0%）患者出現不良事件，599例（55.3%）患者出現3或4級不良事件。總體上，最常見的不良事件為血小板減少（26.0%）、頭痛（22.3%）和皮疹（21.8%）。共有55.3%的患者出現3或4級不良事件。在≥5%的患者中發生的3或4級不良事件為血小板減少（20.4%）、中性粒細胞減少（12.6%）貧血（7.7%）和脂肪酶升高（5.4%）。
研究CAMN107A2109中國數據
CAMN107A2109研究共招募了117例中國患者，包括慢性期患者82例（70%），加速期患者14例，急變期患者21例。患者的中位年齡為39(17～80)歲，有88例伊馬替尼耐藥患者（75%）。絕大多數患者（72.6%）既往接受過干擾素治療。中位尼洛替尼治療時間為：慢性期患者302天（19-520），加速期患者178天（18-534），急變期患者58天（範圍1-428）；各期患者相應的中位平均劑量強度分別為760，798和700mg/日。治療中斷的主要原因是治療效果不滿意（26%）和不良事件（13%）。絕大多數研究藥物相關的3/4 級不良事件為血液學不良事件，其中最常見的為血小板減少（32.5%）和貧血（17.9%）。非血液學不良事件絕大多數為1/2級不良事件，包括皮疹、頭痛和乏力。研究藥物相關的3/4級非血液學不良事件少見。研究中發生4例死亡，包括兩例加速期患者（n = 2；14%）和兩例急變期患者（n = 2；10%）。未觀察到3/4 級QT 間期延長的發生（QTcF>500毫秒）。3/4級脂肪酶增高見於3例患者（2.6%），但無一例患者治療中斷。中國患者中的總體安全性與全球總體研究安全性人群相似。主要細胞遺傳學反應率（MCyR）在慢性期患者為44%，加速期患者為29%。完全血液學緩解率（CHR）在慢性期患者為59%，加速期患者為21%。
藥理毒理
藥理作用
尼洛替尼是一種BCR-ABL激酶抑制劑。尼洛替尼可結合併穩定ABL蛋白激酶位點的非活性構象。在體外，尼洛替尼抑制BCR-ABL激酶介導的鼠科白血病細胞系的增殖和來源於Ph+CML患者的細胞系增殖。在33個檢測的突變中，尼洛替尼能克服32個BCR-ABL激酶突變造成的伊馬替尼耐藥。由於這種生物化學活性，尼洛替尼選擇性抑制所有CML患者的BCR-ABL細胞系及費城染色體陽性原代白血病細胞增生及誘導細胞凋亡。尼洛替尼抑制以下這些激酶的自磷酸化：Bcr-Abl（20-60nM）、PDGFR（69nM）和c-Kit（210nM）。在體內，在鼠科BCR-ABL異種移植物模型中，尼洛替尼能減少腫瘤體積。在CML鼠科模型中，尼洛替尼作為單藥治療可降低腫瘤負荷，並延長口服給藥後的生存期。
在推薦的CML治療劑量條件下口服給藥後所達到的濃度範圍內，尼洛替尼對PDGF、Kit、CSF-1R、DDR及Ephrin受體激酶有抑制作用（見表7）。此外，尼洛替尼對大多數其他檢測的蛋白激酶的影響很小或沒有影響，包括Src。
毒理作用
對尼洛替尼開展了安全性藥理學、重複劑量毒性、光毒性研究、遺傳毒性、生殖毒性以及大鼠致癌性的研究評價。
尼洛替尼對中樞神經系統或呼吸功能沒有影響。體外心臟安全性研究顯示出QT間期延長的徵象。在使用39周尼洛替尼的犬和猴中，在心電圖監測的過程中，以及在對犬的一項特殊的自動測量記錄的研究中，沒有觀察到任何影響。
對犬的4周的和對獼猴的9個月的重複劑量毒性研究顯示：尼洛替尼毒性的主要靶器官是肝臟。造成的改變包括丙氨酸氨基轉移酶和鹼性磷酸酶升高以及組織病理學發現（主要竇狀小管細胞或星形細胞增生/肥大、膽管增生和門靜脈周圍纖維化）。通常這種臨床生化檢查的改變在4周的恢復期後是完全可逆的；組織學改變只是部分可逆的。致肝臟可觀察到的影響的最低暴露劑量，比人體在800mg/日劑量的暴露量要低。在大鼠和小鼠中，治療至26周時，僅觀察到微小的肝臟改變。在大鼠、犬和猴中，觀察到的主要有可逆性的膽固醇水平升高。
在UV-A和UV-B的範圍內，尼洛替尼對光有吸收，並分布到皮膚上，在體外研究中顯示出光毒性，然而，在體內未觀察到這種作用。因此，尼洛替尼導致光過敏的風險被認為是很低的。
1）遺傳毒性：在一項細菌突變（Ames）分析中，尼洛替尼未顯示致突變性，在一項人體淋巴細胞染色體失常分析中，尼洛替尼無致斷裂作用，在L5178Y鼠淋巴細胞分析中，尼洛替尼未誘導DNA損壞（慧星分析），在一項體內大鼠骨髓微核分析中，2次日服治療劑量至2000mg/kg/日時，尼洛替尼無致斷裂作用。
2）生殖毒性：在大鼠劑量高至180mg/kg（在雌性和雄性中，AUC分別大約是人體推薦劑量下的AUC的4-7倍）及在兔在300mg/kg（AUC大約是人體推薦劑量下AUC的一半）時，尼洛替尼對雄性或雌性大鼠或雌性兔的交配和生殖無影響。尼洛替尼對人生殖的影響未知。在一項研究中，在交配前、交配期間和交配後，雄性和雌性大鼠口服尼洛替尼20-180mg/kg/U（AUC約是人體推薦劑量下的AUC的1-6.6倍），懷孕大鼠在孕期繼續服藥至笫6天，在所有檢測的劑量下，尼洛替尼都增加著床後流產和早期重吸收，減少可成活的胎兒數量，使胎兒的大小減小。
在幼仔動物發育研究中，從產後笫一周到初成年期（產後笫70天）一直經口給予幼齡大鼠尼洛替尼，劑量分別為2、6和20mg/kg/天的尼洛替尼。除觀察標準的研究參數外，還對發育鑑定、對中樞神經的影響、交配及受孕進行了評估。結果認為未觀察到有害作用水平為6mg/kg/天。相對於成年動物，幼年動物對尼洛替尼的敏感度未見很大提高。此外，幼齡大鼠的毒理學特徵與觀察的成年大鼠水平相當。
3）致癌性：在2年的大鼠致癌性研究中，在尼洛替尼5，15和40mg/kg/天劑量水平下未觀察到致腫瘤證據。最高劑量水平的暴露量（AUC）相當於人用尼洛替尼劑量800mg/天穩態暴露量（AUC）的3-7倍。非腫瘤病灶的主要毒性靶器官是子宮（子宮擴張、血管擴張、內皮細胞增生、炎症和/或上皮細胞增生）。
尼洛替尼是一種BCR-ABL激酶抑制劑。尼洛替尼可結合併穩定ABL蛋白激酶位點的非活性構象。在體外，尼洛替尼抑制BCR-ABL激酶介導的鼠科白血病細胞系的增殖和來源於Ph+CML患者的細胞系增殖。在33個檢測的突變中，尼洛替尼能克服32個BCR-ABL激酶突變造成的伊馬替尼耐藥。由於這種生物化學活性，尼洛替尼選擇性抑制所有CML患者的BCR-ABL細胞系及費城染色體陽性原代白血病細胞增生及誘導細胞凋亡。尼洛替尼抑制以下這些激酶的自磷酸化：Bcr-Abl（20-60nM）、PDGFR（69nM）和c-Kit（210nM）。在體內，在鼠科BCR-ABL異種移植物模型中，尼洛替尼能減少腫瘤體積。在CML鼠科模型中，尼洛替尼作為單藥治療可降低腫瘤負荷，並延長口服給藥後的生存期。
在推薦的CML治療劑量條件下口服給藥後所達到的濃度範圍內，尼洛替尼對PDGF、Kit、CSF-1R、DDR及Ephrin受體激酶有抑制作用（見表7）。此外，尼洛替尼對大多數其他檢測的蛋白激酶的影響很小或沒有影響，包括Src。
毒理作用
對尼洛替尼開展了安全性藥理學、重複劑量毒性、光毒性研究、遺傳毒性、生殖毒性以及大鼠致癌性的研究評價。
尼洛替尼對中樞神經系統或呼吸功能沒有影響。體外心臟安全性研究顯示出QT間期延長的徵象。在使用39周尼洛替尼的犬和猴中，在心電圖監測的過程中，以及在對犬的一項特殊的自動測量記錄的研究中，沒有觀察到任何影響。
對犬的4周的和對獼猴的9個月的重複劑量毒性研究顯示：尼洛替尼毒性的主要靶器官是肝臟。造成的改變包括丙氨酸氨基轉移酶和鹼性磷酸酶升高以及組織病理學發現（主要竇狀小管細胞或星形細胞增生/肥大、膽管增生和門靜脈周圍纖維化）。通常這種臨床生化檢查的改變在4周的恢復期後是完全可逆的；組織學改變只是部分可逆的。致肝臟可觀察到的影響的最低暴露劑量，比人體在800mg/日劑量的暴露量要低。在大鼠和小鼠中，治療至26周時，僅觀察到微小的肝臟改變。在大鼠、犬和猴中，觀察到的主要有可逆性的膽固醇水平升高。
在UV-A和UV-B的範圍內，尼洛替尼對光有吸收，並分布到皮膚上，在體外研究中顯示出光毒性，然而，在體內未觀察到這種作用。因此，尼洛替尼導致光過敏的風險被認為是很低的。
1）遺傳毒性：在一項細菌突變（Ames）分析中，尼洛替尼未顯示致突變性，在一項人體淋巴細胞染色體失常分析中，尼洛替尼無致斷裂作用，在L5178Y鼠淋巴細胞分析中，尼洛替尼未誘導DNA損壞（慧星分析），在一項體內大鼠骨髓微核分析中，2次日服治療劑量至2000mg/kg/日時，尼洛替尼無致斷裂作用。
2）生殖毒性：在大鼠劑量高至180mg/kg（在雌性和雄性中，AUC分別大約是人體推薦劑量下的AUC的4-7倍）及在兔在300mg/kg（AUC大約是人體推薦劑量下AUC的一半）時，尼洛替尼對雄性或雌性大鼠或雌性兔的交配和生殖無影響。尼洛替尼對人生殖的影響未知。在一項研究中，在交配前、交配期間和交配後，雄性和雌性大鼠口服尼洛替尼20-180mg/kg/U（AUC約是人體推薦劑量下的AUC的1-6.6倍），懷孕大鼠在孕期繼續服藥至笫6天，在所有檢測的劑量下，尼洛替尼都增加著床後流產和早期重吸收，減少可成活的胎兒數量，使胎兒的大小減小。
在幼仔動物發育研究中，從產後笫一周到初成年期（產後笫70天）一直經口給予幼齡大鼠尼洛替尼，劑量分別為2、6和20mg/kg/天的尼洛替尼。除觀察標準的研究參數外，還對發育鑑定、對中樞神經的影響、交配及受孕進行了評估。結果認為未觀察到有害作用水平為6mg/kg/天。相對於成年動物，幼年動物對尼洛替尼的敏感度未見很大提高。此外，幼齡大鼠的毒理學特徵與觀察的成年大鼠水平相當。
3）致癌性：在2年的大鼠致癌性研究中，在尼洛替尼5，15和40mg/kg/天劑量水平下未觀察到致腫瘤證據。最高劑量水平的暴露量（AUC）相當於人用尼洛替尼劑量800mg/天穩態暴露量（AUC）的3-7倍。非腫瘤病灶的主要毒性靶器官是子宮（子宮擴張、血管擴張、內皮細胞增生、炎症和/或上皮細胞增生）。
藥代動力學
1.吸收
絕對生物利用度未知。在口服給藥3小時後，尼洛替尼達到峰濃度。口服給藥後尼洛替尼的吸收大約為30%。與口服溶液（pH為1.2至1.3）相比，本品的相對生物利用度大約為50%。如果生物利用度的計算基於口服14C標記的本品後，在糞便中的檢測到的放射活性的話，則結果為大約30%。Tmax為3小時。在健康志願者中，與食物同服相比空腹條件服用時，Cmax和AUC分別高出112%和82%。進餐後30分鐘或2小時後服用尼洛替尼，本品的生物利用度分別增加29%和15%。在接受胃全切和部分切除術的患者中，尼洛替尼的吸收分別降低48%和22%。本品的吸收是可飽和的。
2.分布
體外實驗顯示大約98%的本品與血漿蛋白結合（白蛋白和α1-酸糖蛋白）。本品的全血-血漿比是0.68。估計分布容積為174升。尚未對是否透過血腦屏障進行研究。
3.代謝
本品經肝臟代謝。主要代謝途徑是通過CYP3A4去甲基和羥基化。尼洛替尼原形是血清中的主要成分（87.5%）。其代謝產物對本品的藥理作用無顯著貢獻。
4.消除
在健康受試者中，單次口服放射標記的尼洛替尼後，超過90%的劑量在7天內消除，主要從糞便中消除。原形藥物占給藥劑量的68.5%，以代謝產物形式排泄的占21.4%。在尿中排泄的占4.5%（以葡萄糖苷酸的形式）。按每日一次方案多次給藥的藥代動力學研究中得出的消除半衰期約為17小時（%CV: 33% 至 43%）。
5.線性/非線性
通常在給藥後第8天達到穩態。對於本品的血清暴露，在400mg每日一次給藥時，穩態比首劑增加約2倍，在400mg每日兩次給藥時，穩態比首劑增加約3.8倍。尼洛替尼患者間的變異度為中到高度。
在高於400mg劑量水平按每天一次給藥時，尼洛替尼穩態下的系統暴露量隨劑量增加而增加，但增加的比例小於劑量增加的比例。400mg每日兩次給藥穩態下的血清暴露量比800mg每天一次給藥的暴露量高35%。400mg每日兩次給藥穩態下暴露量（AUC）比300mg 每日兩次給藥高13%。但在12個月時間內尼洛替尼穩態峰濃度和谷濃度保持不變。當從400mg每天兩次增加到600mg每天兩次時暴露量增加不明顯。
6.生物利用度／生物等效性研究
單劑量給予尼洛替尼400mg，用兩粒每粒含200mg的膠囊的內容物分別與一勺蘋果醬混合，與單次給予兩粒每粒含有200mg的完整膠囊的生物效價相同。
7.在特殊人群中的藥代動力學
尚未在腎損害或兒童患者中開展藥代動力學方面的研究。
8.在中國人群中的藥代動力學
有21例中國患者接受尼洛替尼400mg，每日2次的藥代數據。尼洛替尼在中國慢性髓性白血病患者中單劑量和多劑量藥代動力學特徵與以前在主要包括高加索慢性髓性白血病患者的全球關鍵性試驗中所觀察到的結果相似。藥代動力學參數比較見下表8。
絕對生物利用度未知。在口服給藥3小時後，尼洛替尼達到峰濃度。口服給藥後尼洛替尼的吸收大約為30%。與口服溶液（pH為1.2至1.3）相比，本品的相對生物利用度大約為50%。如果生物利用度的計算基於口服14C標記的本品後，在糞便中的檢測到的放射活性的話，則結果為大約30%。Tmax為3小時。在健康志願者中，與食物同服相比空腹條件服用時，Cmax和AUC分別高出112%和82%。進餐後30分鐘或2小時後服用尼洛替尼，本品的生物利用度分別增加29%和15%。在接受胃全切和部分切除術的患者中，尼洛替尼的吸收分別降低48%和22%。本品的吸收是可飽和的。
2.分布
體外實驗顯示大約98%的本品與血漿蛋白結合（白蛋白和α1-酸糖蛋白）。本品的全血-血漿比是0.68。估計分布容積為174升。尚未對是否透過血腦屏障進行研究。
3.代謝
本品經肝臟代謝。主要代謝途徑是通過CYP3A4去甲基和羥基化。尼洛替尼原形是血清中的主要成分（87.5%）。其代謝產物對本品的藥理作用無顯著貢獻。
4.消除
在健康受試者中，單次口服放射標記的尼洛替尼後，超過90%的劑量在7天內消除，主要從糞便中消除。原形藥物占給藥劑量的68.5%，以代謝產物形式排泄的占21.4%。在尿中排泄的占4.5%（以葡萄糖苷酸的形式）。按每日一次方案多次給藥的藥代動力學研究中得出的消除半衰期約為17小時（%CV: 33% 至 43%）。
5.線性/非線性
通常在給藥後第8天達到穩態。對於本品的血清暴露，在400mg每日一次給藥時，穩態比首劑增加約2倍，在400mg每日兩次給藥時，穩態比首劑增加約3.8倍。尼洛替尼患者間的變異度為中到高度。
在高於400mg劑量水平按每天一次給藥時，尼洛替尼穩態下的系統暴露量隨劑量增加而增加，但增加的比例小於劑量增加的比例。400mg每日兩次給藥穩態下的血清暴露量比800mg每天一次給藥的暴露量高35%。400mg每日兩次給藥穩態下暴露量（AUC）比300mg 每日兩次給藥高13%。但在12個月時間內尼洛替尼穩態峰濃度和谷濃度保持不變。當從400mg每天兩次增加到600mg每天兩次時暴露量增加不明顯。
6.生物利用度／生物等效性研究
單劑量給予尼洛替尼400mg，用兩粒每粒含200mg的膠囊的內容物分別與一勺蘋果醬混合，與單次給予兩粒每粒含有200mg的完整膠囊的生物效價相同。
7.在特殊人群中的藥代動力學
尚未在腎損害或兒童患者中開展藥代動力學方面的研究。
8.在中國人群中的藥代動力學
有21例中國患者接受尼洛替尼400mg，每日2次的藥代數據。尼洛替尼在中國慢性髓性白血病患者中單劑量和多劑量藥代動力學特徵與以前在主要包括高加索慢性髓性白血病患者的全球關鍵性試驗中所觀察到的結果相似。藥代動力學參數比較見下表8。
貯藏
200mg 規格：30℃以下保存；
150mg 規格：25℃以下保存。
150mg 規格：25℃以下保存。
包裝
PVC/PVDC雙層泡罩包裝或PA/AL/PVC鋁塑泡罩包裝，28粒/盒，112粒/盒，40粒/盒，120粒/盒。
有效期
36個月
執行標準
200mg 規格執行JX20100228
150mg 規格執行JX20120084
150mg 規格執行JX20120084
