小兒珠蛋白生成障礙性貧血

症狀體徵

1.α-珠蛋白生成障礙性貧血  感染和(或)氧化性藥物可誘發或加重溶血性黃疸，甚至“溶血危象”，類似紅細胞G6PD缺陷症臨床表現，應注意早知鑑別。α-珠蛋白生成障礙性貧血及其臨床特徵見表1。

2.β地中海貧血  絕大多數於妊娠期30～40周(平均34周)時，胎兒死於宮內或娩出後短期內死亡。全身重度水腫，腹水，呈蛙腹，少數病例無水腫及腹水。重度貧血、蒼白、可有輕度黃疸，肝腫大比脾腫大明顯，可無脾大。可見皮膚出血點。胎盤巨大且粗厚、蒼白、質脆。

HbCS的純合子狀態：可有輕度低色素性貧血，有時發生黃疸，肝脾輕度腫大。紅細胞大小不等，有靶型細胞，MCH偏低，網狀紅細胞計數增多。HbCS 0.05～0.06，微量HbBart’s，HbA2及F均正常，其餘為HbA。這種病例很少見。

HbCS的雜合子狀態(即HbCS特性)：無血液學異常，或輕度貧血，紅細胞異常，小紅細胞症等。HbCS約0.01，HbA及A2均正常。

HbCS若同時複合α地貧1(基因型為αCSα/--)時，其臨床表現和血象與HbH病相似。稱為CS型HbH病。使用pH 8.6的澱粉凝膠電泳容易與HbA、HbA2、HbF等區分可來，由於量少，容易忽視。

根據β-肽鏈基因的缺失程度和β鏈合成受阻(部分或完成抑制)程度可分為以下幾種類型(表2)：

依地中海貧血發病年齡，病情輕重等可分為以下3型：

(1)輕型：是正常基因和珠蛋白生成障礙性貧血βo、β 、δβ基因的雜合子狀態。本型常見，兒童或青少年期發病，輕度或無貧血(Hb 100～120g/L)，輕度或無肝、脾腫大。嬰兒期可有輕度黃疸和脾腫大。預後良好；多在重型患者家族調查中被發現。

(2)重型：也稱庫理(Cooley)貧血，為βo、β基因純合子或雙重雜合子狀態。其臨床特點為多數於嬰兒期發病，50%在生後6個月內發病，偶見新生兒期發病者。發病年齡愈早，病情愈重。嚴重的慢性溶血性貧血，需依靠輸血維持生命。新生兒期無貧血，HbBart’s含量25%，少量HbH。呈嚴重的慢性進行性貧血，血紅蛋白常＜30g/L；特殊面容，表現為頭大，顴骨略高，鼻樑低陷，眼距增寬，表情呆鈍；肝、脾日漸腫大，以脾腫大為主，可達盆腔。常並發感染。預後差，多於5歲前死於心力衰竭和感染，經治療者常於20歲前死於心律不齊或心力衰竭。

(3)中間型：慢性溶血性黃疸型，是β基因純合子狀態(高F)或δβo珠蛋白生成障礙性貧血，其臨床表現介於重型與輕型之間。本型少見，臨床特點為發病年齡較晚(常於4～5歲)；中度貧血；肝輕度腫大，脾輕度到中度腫大，常有持續性輕至中度黃疸；紅細胞形態與重型類似；HbF含量40%～70%，HbA2含量正常或降低；不需治療，可活至成人期。感染和(或)藥物加重溶血，可合併膽石，高間接膽紅素血症，切脾後黃疸不消退。

用藥治療

1.一般治療  適當注意休息和營養。預防感染可防止貧血加劇。輕型病例無明顯症狀者僅給予一般治療即可。

2.對症治療

(1)輸血：是重型β-珠蛋白生成障礙性貧血有效療法。國外採用高量輸血，開始每周輸1次，可輸新鮮或經等滲鹽水洗滌過的紅細胞或壓縮紅細胞，反覆多次使Hb升至120～140g/L。然後定期每隔4～5周1次，每次輸入20ml/kg或壓縮紅細胞15ml/kg，維持Hb＞80g/L。這樣使病人保持較高的Hb水平，以消除貧血症狀，防止嚴重併發症發生。

(2)鐵螯合劑：反覆輸血可導致繼發性含鐵血黃素沉著症，如反覆輸血＞100次，血清鐵飽和度＞80%者應給予螯合劑去鐵胺(deferoxamine)。去鐵胺可與體內過量三價鐵形成大分子複合物從尿中排出。劑量每天20～40mg/kg，加在注射用水或生理鹽水中靜滴，可於晚上睡眠時給予，每次維持8h，每周連用5～6晚；也可採用肌注或攜帶型輸液泵作腹壁皮下注射，8～12h給予。主要不良反應為皮疹，藥物過量可致長骨生長障礙、白內障等。口服螯合劑deferiprone也可套用，可促進鐵的排出。推薦劑量為每天75～100mg/kg。主要不良反應為粒細胞減少、關節炎、肌肉痛等，少部分病例出現胃腸道反應，嚴重者應停藥。有報導認為該藥長期套用能增加肝臟內鐵貯存，因此，長期單獨套用似不足於有效預防慢性鐵中毒。鐵螯合劑套用時，宜用大劑量維生素C口服以增加尿鐵的排出。

(3)抗氧化劑治療：可長期口服維生素E 50～150mg/d，有抗紅細胞膜脂質的過氧化損傷，減少溶血作用。

(4)脾切除或脾栓塞術：可改善貧血症狀和減少輸血次數。適用於：①輸血日益增多者；②巨脾引起壓迫症狀者；③合併脾功能亢進者。脾切除一般於5～6歲後施行。本療法可減輕貧血症狀和減少輸血量。

3.基因活化療法  套用化學藥物重新活化γ珠蛋白的基因，與過量α珠蛋白結合使HbF的合成增加，改善β-珠蛋白生成障礙性貧血的症狀。化學藥物有羥基脲每天15mg/kg，每3周為1個療程。可重複使用；有報導連續使用3年而無明顯毒性不良反應。此外可用阿糖胞苷、白消安(馬里蘭)、長春新鹼等。也有套用異煙肼每天15～20mg/kg，每3周為1個療程，可使過量的α珠蛋白減少。

4.造血幹細胞移植  異基因骨髓或臍血幹細胞移植成功後的5年無病生存率達80%以上。可採用HLA匹配的同胞姊妹、父母或者非親緣供者的骨髓、G-CSF、動員外周血以及臍血造血幹細胞。

5.基因治療  目前正在研究中。

飲食保健

飲食宜清淡為主，注意衛生，合理搭配膳食。

預防護理

本病為遺傳性疾病，開展人群普查，遺傳諮詢，做好婚前指導工作，避免患者之間聯姻對預防本病均有重要意義。近年來採用新生兒臍血做pH 8.34不連續醋纖膜微量電泳，可作為一種早期篩查α珠蛋白生成障礙性貧血的方法，尤其是可檢出無臨床症狀的靜止型和標準型α珠蛋白生成障礙性貧血。開展產前診斷，用胎兒血測定α/β鏈比例或從胎血白細胞或絨毛細胞提取DNA製作基因圖可及早確診本病，及時終止妊娠，可減輕家庭和社會的負擔，提高民族素質。

病理病因

人類各種血紅蛋白的合成是由其相應的珠蛋白基因專一性控制。正常人血紅蛋白(Hb)中的珠蛋白有4種肽鏈，即α、β、γ和δ。根據珠蛋白肽鏈組合的不同而形成3種血紅蛋白，即HbA(α2β2)、HbA2(α2δ2)和HbF(α2γ2)。HbA是成人紅細胞中的主要血紅蛋白，約占Hb中的95%，HbA2約占成人Hb中的2%。HbF是胎兒期及早期新生兒期的主要血紅蛋白，剛出生時約占新生兒Hb中的70%，2個月後降至50%，1歲時不超過5%，2歲時即降至正常成人水平(0～2%)。珠蛋白生成障礙性貧血時，由於遺傳缺陷，珠蛋白基因發生突變，致珠蛋白肽鏈合成障礙，根據合成受抑制的珠蛋白肽鏈的不同，可分為若干類型。最常見的是β鏈合成障礙，稱β-珠蛋白生成障礙性貧血。其次為α鏈合成減少的α珠蛋白生成障礙性貧血。還有較少見的δ鏈合成減少或δ與β鏈皆減少的δ或δβ以及γβ珠蛋白生成障礙性貧血。

珠蛋白生成障礙性貧血的分類有兩種方法：①根據珠蛋白肽鏈基因缺陷情況分為α、β、γ和δ等。臨床上以α、β兩類最為常見。②根據臨床病情的輕重程度分為靜止型、輕型、中間型及重型。目前多採用兩種分類法聯合分類。

1.α珠蛋白生成障礙性貧血  編碼α珠蛋白的基因位於第16號染色體短臂末端(16p13.3)，每條染色體上有2個α基因α1和α2，故二倍體細胞中共有4個α基因。根據α基因缺失的數量和功能障礙的情況不同又可分為5種類型：

(1)靜止型珠蛋白生成障礙性貧血：又稱α2-珠蛋白生成障礙性貧血或α-珠蛋白生成障礙性貧血。由一條染色體上缺乏一個α基因(－，α/α，α)；其臨床特點為患者無症狀，紅細胞形態正常，出生時血中Hb Bart′s(γ4)1%～2%，3個月後即消失。此型診斷困難。

(2)α1-珠蛋白生成障礙性貧血或α0-珠蛋白生成障礙性貧血：本病也稱標準型α-珠蛋白生成障礙性貧血。由一條染色體上的兩個α基因缺失(－，－/α，α)或2個α珠蛋白生成障礙性貧血基因(－，α/－，α)導致α鏈合成障礙。其臨床特點為患者無症狀，紅細胞形態有輕度改變；HbF正常，出生時，HbBart占5%～6%，3個月後即消失；此型多見於HbBart胎兒水腫綜合徵患者的雙親和HbH病的雙親中一人。本病不需治療。

(3)血紅蛋白H病：是α-珠蛋白生成障礙性貧血的中間型，由一條16號染色體上的一對α基因和另一條16號染色體上的一個α基因缺陷。基因型為(－，α/－，－)。臨床特點為出現中等度或嚴重小細胞低色素性貧血，包涵體試驗陽性。新生兒期血中HbBart 20%～30%。嬰兒期以後才出現症狀者，出現不同程度貧血、黃疸、肝脾腫大，發作性加重(尤以感染和藥物為誘因)；成熟紅細胞形態改變明顯；年長兒童則可出現Hb H(β4)4%～20%，而HbA2及HbF含量正常。

(4)HbBart胎兒水腫綜合徵：是重型α-珠蛋白生成障礙性貧血，為α1的純合子狀態，所有2條16號染色體上的α基因均缺陷，其基因型為(－，－/－，－)。由於控制α鏈合成的4個基因均缺失，故無α鏈合成，因此不能合成含α鏈的HbA、HbA2和HbF，在胎兒後期γ、β鏈各自形成大量的γ4(HbBart)和β4(HbH)，同時胚胎早期ζ鏈合成代償性增加並持續至整個胎兒期，並與α組成HbPortland。HbBart具高度氧親和力且極不穩定，導致宮內胎兒嚴重的慢性溶血和組織嚴重缺氧、心力衰竭、水腫，造成流產、死胎，絕大多數於妊娠期30～40周時胎兒死於宮內或娩出後短期內死亡。一旦胎兒有幸出生時全身重度水腫、腹水，重度貧血，輕度黃疸，肝大；HbBart含量70%～100%，可同時少量HbH(β4)。本症雙親為α1珠蛋白生成障礙性貧血雜合子，同胞中的發病率約為1/4。

(5)非缺失型α-珠蛋白生成障礙性貧血：α基因結構並未缺失，但其功能障礙，表達水平降低。臨床出現與α-珠蛋白生成障礙性貧血類似的表現。其基因型為(a，aThal/a，aA)或非缺失型雙重雜合子(a，aThal/a，aThal)。

2.β珠蛋白生成障礙性貧血  β珠蛋白基因位於第11號染色體短臂1區2帶(11p1.2)。本病除少數幾種為幾個核苷酸缺失外，絕大部分由點突變所致。目前已發現β基因突變有數十種。β鏈合成部分受抑制者稱為β珠蛋白生成障礙性貧血，β鏈合成完全受阻者稱為β0珠蛋白生成障礙性貧血，肽鏈合成抑制涉及δ鏈者稱為δβ珠蛋白生成障礙性貧血δβ或δβ0。染色體上的2個等位基因突變點相同者稱為純合子；同源染色體上只有1個突變點者稱為雜合子；等位基因的突變點不同者稱為雙重雜合子。我國β-珠蛋白生成障礙性貧血的發生。

疾病診斷

須與缺鐵性貧血、遺傳性球形細胞增多症、病毒性肝炎或肝硬化、G-6-PD缺陷症、新生兒同族免疫性溶血病鑑別。

檢查方法

實驗室檢查：

1.血象  由於Hb合成下降而呈小細胞低色素性貧血，外周血片可見紅細胞大小不等，中央淺染區擴大，紅細胞形態改變明顯，出現異形(梨形、淚滴狀、小球形、三角形或靶形)、碎片紅細胞和有核紅細胞、嗜鹼性點彩現象等、嗜多染性紅細胞、豪-周小體等，網織紅細胞正常或增多，通常≤10%。

2.紅細胞滲透脆性試驗  減低，0.40%～0.38%NaCl溶液開始溶血，在0.20%或更低的低滲鹽水中才完全溶血，輕型病例可正常。

3.HbF測定  這是診斷重型β珠蛋白生成障礙性貧血的重要依據。HbF含量輕度升高(＜5%)或明顯增高(20%～99.6%)；HbA2常降低、正常或中度增高，HbA2 3.5%～8.0%。

4.血紅蛋白電泳  分離出HbH或Hb Bart是確診α蛋白生成障礙性貧血的重要依據。

5.肽鏈分析  採用高效液相層析分析法可測定α、β、γ、δ肽鏈的含量，Cooley貧血時，β/α比值＜0.1(正常值為1.0～1.1)。

6.異丙醇試驗  呈陽性。如同熱不穩定試驗一樣，可鑑別不穩定Hb和α-海洋性貧血。

7.包涵體生成試驗  紅細胞包涵體和Heinz小體可呈陽性。

8.骨髓象  紅系增生明顯活躍，以中、晚幼紅細胞占多數，成熟紅細胞形態改變與外周血相同。但α-珠蛋白生成障礙性貧血靜止型骨髓象可正常。

9.核酸分析  測定Hb肽鍵的mRNA含量或通過DNA分子雜交及限制性內切酶技術鑑定患者的珠蛋白基因是否缺失。近年來套用限制性片段長度多態性(RFLP)連續分析，人工合成的寡核苷酸探針雜交及基因體外擴增(PCR)技術間接或直接進行基因診斷，可檢測和鑑定突變基因。

其他輔助檢查：

常規做X線、B超、心電圖等檢查。骨骼X線檢查，骨髓腔增寬，皮質變薄和骨質疏鬆，顱骨的內外板變薄，顱骨骨髓腔增大，板障加寬，骨皮質間髓梁有垂直條紋，呈短髮狀改變。短骨由於骨小梁變薄而成花邊或嵌花樣間隔，以指骨及掌骨出現較早，長骨此質變薄而髓腔變寬，以股骨無端較明顯。

併發症

可並發黃疸、肝脾腫大、膽石，可並發溶血危象、水腫、腹水、貧血、骨骼改變，生長發育停滯，常並發支氣管或肺炎，並發含鐵血黃素沉著症，造成臟器損害，並發心力衰竭、肝纖維化、肝功衰竭等。

預後

β-地中海貧血重型併發症常是導致患兒死亡的重要原因，如不治療，多於5歲前死亡。中間型和輕型地中海貧血正確處理可長期存活。α-地中海貧血，HbBart胎兒水腫綜合徵，常發生早產、死產或生後不久死亡。靜止型、標準型預後好，HbH病正確處理亦預後較好。

發病機制

1.地中海貧血  HbBart胎兒水腫綜合徵缺失4個α肽鏈基因，完全沒有α肽鏈生成，在胎兒期合成的γ鏈可聚合成Hb Bart(γ4)，HbBart的氧親和力高，造成組織嚴重缺氧和水腫。HbH病有3個α肽鏈基因缺失或缺陷，僅有少量α肽鏈生成，在胎兒期。肽鏈與γ肽鏈結合成少量Hb F(α2γ2)，故能存活至出生。出生後隨年齡增長，γ肽鏈的合成轉為β肽鏈的合成，未能與α肽鏈結合的β肽鏈聚合成HbH(β4)，HbH的氧親和力高，失去運氧功能。游離的β肽鏈在紅細胞內易變性形成Hb H包涵體，使紅細胞膜受損害。標準型α地中海貧血和靜止型α地中海貧血，分別缺失2個和1個α肽鏈基因。肽鏈生成稍微減少。

2.β地中海貧血  β地中海貧血是β肽鏈合成障礙，但α肽鏈合成正常，以致Hb A(α2β2)生成減少。儘管相對增多的α肽鏈可與代償產生較多的δ肽鏈和γ肽鏈結合，可使Hb A2(α2δ2)和Hb F(α2γ2)增加，但仍有大量多餘游離的α肽鏈沉澱於紅細胞內，形成包涵體，使紅細胞膜受損致幼紅細胞在骨髓內過早破壞，造成“無效紅細胞生成”；流入血循環的幼紅細胞過早在脾和肝內受破壞，造成溶血性貧血。繼而骨髓和骨髓外造血功能亢進，骨髓增生活躍，肝脾腫大。長期骨髓增生，引起骨髓腔擴大，使骨骼生長畸形和發育障礙。另外，嚴重的溶血性貧血，需反覆輸血，可有血紅素和鐵的積蓄過多，並發含鐵血黃素沉著症。