小兒珠蛋白生成障礙性貧血

珠蛋白生成障礙性貧血(thalassemia)原稱地中海貧血(mediterranean anemia)，是由於正常血紅蛋白中一種或幾種珠蛋白肽鏈合成障礙或完全抑制為特徵的異常血紅蛋白病，屬較常見的常染色體不完全顯性遺傳性溶血性貧血。

症狀體徵

1.α-珠蛋白生成障礙性貧血  感染和(或)氧化性藥物可誘發或加重溶血性黃疸，甚至“溶血危象”，類似紅細胞G6PD缺陷症臨床表現，應注意早知鑑別。α-珠蛋白生成障礙性貧血及其臨床特徵見表1。

2.β地中海貧血  絕大多數於妊娠期30～40周(平均34周)時，胎兒死於宮內或娩出後短期內死亡。全身重度水腫，腹水，呈蛙腹，少數病例無水腫及腹水。重度貧血、蒼白、可有輕度黃疸，肝腫大比脾腫大明顯，可無脾大。可見皮膚出血點。胎盤巨大且粗厚、蒼白、質脆。

HbCS的純合子狀態：可有輕度低色素性貧血，有時發生黃疸，肝脾輕度腫大。紅細胞大小不等，有靶型細胞，MCH偏低，網狀紅細胞計數增多。HbCS 0.05～0.06，微量HbBart’s，HbA2及F均正常，其餘為HbA。這種病例很少見。

HbCS的雜合子狀態(即HbCS特性)：無血液學異常，或輕度貧血，紅細胞異常，小紅細胞症等。HbCS約0.01，HbA及A2均正常。

HbCS若同時複合α地貧1(基因型為αCSα/--)時，其臨床表現和血象與HbH病相似。稱為CS型HbH病。使用pH 8.6的澱粉凝膠電泳容易與HbA、HbA2、HbF等區分可來，由於量少，容易忽視。

根據β-肽鏈基因的缺失程度和β鏈合成受阻(部分或完成抑制)程度可分為以下幾種類型(表2)：

依地中海貧血發病年齡，病情輕重等可分為以下3型：

(1)輕型：是正常基因和珠蛋白生成障礙性貧血βo、β 、δβ基因的雜合子狀態。本型常見，兒童或青少年期發病，輕度或無貧血(Hb 100～120g/L)，輕度或無肝、脾腫大。嬰兒期可有輕度黃疸和脾腫大。預後良好；多在重型患者家族調查中被發現。

(2)重型：也稱庫理(Cooley)貧血，為βo、β基因純合子或雙重雜合子狀態。其臨床特點為多數於嬰兒期發病，50%在生後6個月內發病，偶見新生兒期發病者。發病年齡愈早，病情愈重。嚴重的慢性溶血性貧血，需依靠輸血維持生命。新生兒期無貧血，HbBart’s含量25%，少量HbH。呈嚴重的慢性進行性貧血，血紅蛋白常＜30g/L；特殊面容，表現為頭大，顴骨略高，鼻樑低陷，眼距增寬，表情呆鈍；肝、脾日漸腫大，以脾腫大為主，可達盆腔。常並發感染。預後差，多於5歲前死於心力衰竭和感染，經治療者常於20歲前死於心律不齊或心力衰竭。

(3)中間型：慢性溶血性黃疸型，是β基因純合子狀態(高F)或δβo珠蛋白生成障礙性貧血，其臨床表現介於重型與輕型之間。本型少見，臨床特點為發病年齡較晚(常於4～5歲)；中度貧血；肝輕度腫大，脾輕度到中度腫大，常有持續性輕至中度黃疸；紅細胞形態與重型類似；HbF含量40%～70%，HbA2含量正常或降低；不需治療，可活至成人期。感染和(或)藥物加重溶血，可合併膽石，高間接膽紅素血症，切脾後黃疸不消退。

用藥治療

1.一般治療  適當注意休息和營養。預防感染可防止貧血加劇。輕型病例無明顯症狀者僅給予一般治療即可。

2.對症治療

(1)輸血：是重型β-珠蛋白生成障礙性貧血有效療法。國外採用高量輸血，開始每周輸1次，可輸新鮮或經等滲鹽水洗滌過的紅細胞或壓縮紅細胞，反覆多次使Hb升至120～140g/L。然後定期每隔4～5周1次，每次輸入20ml/kg或壓縮紅細胞15ml/kg，維持Hb＞80g/L。這樣使病人保持較高的Hb水平，以消除貧血症狀，防止嚴重併發症發生。

(2)鐵螯合劑：反覆輸血可導致繼發性含鐵血黃素沉著症，如反覆輸血＞100次，血清鐵飽和度＞80%者應給予螯合劑去鐵胺(deferoxamine)。去鐵胺可與體內過量三價鐵形成大分子複合物從尿中排出。劑量每天20～40mg/kg，加在注射用水或生理鹽水中靜滴，可於晚上睡眠時給予，每次維持8h，每周連用5～6晚；也可採用肌注或攜帶型輸液泵作腹壁皮下注射，8～12h給予。主要不良反應為皮疹，藥物過量可致長骨生長障礙、白內障等。口服螯合劑deferiprone也可套用，可促進鐵的排出。推薦劑量為每天75～100mg/kg。主要不良反應為粒細胞減少、關節炎、肌肉痛等，少部分病例出現胃腸道反應，嚴重者應停藥。有報導認為該藥長期套用能增加肝臟內鐵貯存，因此，長期單獨套用似不足於有效預防慢性鐵中毒。鐵螯合劑套用時，宜用大劑量維生素C口服以增加尿鐵的排出。

(3)抗氧化劑治療：可長期口服維生素E 50～150mg/d，有抗紅細胞膜脂質的過氧化損傷，減少溶血作用。

(4)脾切除或脾栓塞術：可改善貧血症狀和減少輸血次數。適用於：①輸血日益增多者；②巨脾引起壓迫症狀者；③合併脾功能亢進者。脾切除一般於5～6歲後施行。本療法可減輕貧血症狀和減少輸血量。

3.基因活化療法  套用化學藥物重新活化γ珠蛋白的基因，與過量α珠蛋白結合使HbF的合成增加，改善β-珠蛋白生成障礙性貧血的症狀。化學藥物有羥基脲每天15mg/kg，每3周為1個療程。可重複使用；有報導連續使用3年而無明顯毒性不良反應。此外可用阿糖胞苷、白消安(馬里蘭)、長春新鹼等。也有套用異煙肼每天15～20mg/kg，每3周為1個療程，可使過量的α珠蛋白減少。

4.造血幹細胞移植  異基因骨髓或臍血幹細胞移植成功後的5年無病生存率達80%以上。可採用HLA匹配的同胞姊妹、父母或者非親緣供者的骨髓、G-CSF、動員外周血以及臍血造血幹細胞。

5.基因治療  目前正在研究中。

飲食保健

飲食宜清淡為主，注意衛生，合理搭配膳食。

預防護理

本病為遺傳性疾病，開展人群普查，遺傳諮詢，做好婚前指導工作，避免患者之間聯姻對預防本病均有重要意義。近年來採用新生兒臍血做pH 8.34不連續醋纖膜微量電泳，可作為一種早期篩查α珠蛋白生成障礙性貧血的方法，尤其是可檢出無臨床症狀的靜止型和標準型α珠蛋白生成障礙性貧血。開展產前診斷，用胎兒血測定α/β鏈比例或從胎血白細胞或絨毛細胞提取DNA製作基因圖可及早確診本病，及時終止妊娠，可減輕家庭和社會的負擔，提高民族素質。

病理病因

人類各種血紅蛋白的合成是由其相應的珠蛋白基因專一性控制。正常人血紅蛋白(Hb)中的珠蛋白有4種肽鏈，即α、β、γ和δ。根據珠蛋白肽鏈組合的不同而形成3種血紅蛋白，即HbA(α2β2)、HbA2(α2δ2)和HbF(α2γ2)。HbA是成人紅細胞中的主要血紅蛋白，約占Hb中的95%，HbA2約占成人Hb中的2%。HbF是胎兒期及早期新生兒期的主要血紅蛋白，剛出生時約占新生兒Hb中的70%，2個月後降至50%，1歲時不超過5%，2歲時即降至正常成人水平(0～2%)。珠蛋白生成障礙性貧血時，由於遺傳缺陷，珠蛋白基因發生突變，致珠蛋白肽鏈合成障礙，根據合成受抑制的珠蛋白肽鏈的不同，可分為若干類型。最常見的是β鏈合成障礙，稱β-珠蛋白生成障礙性貧血。其次為α鏈合成減少的α珠蛋白生成障礙性貧血。還有較少見的δ鏈合成減少或δ與β鏈皆減少的δ或δβ以及γβ珠蛋白生成障礙性貧血。

珠蛋白生成障礙性貧血的分類有兩種方法：①根據珠蛋白肽鏈基因缺陷情況分為α、β、γ和δ等。臨床上以α、β兩類最為常見。②根據臨床病情的輕重程度分為靜止型、輕型、中間型及重型。目前多採用兩種分類法聯合分類。

1.α珠蛋白生成障礙性貧血  編碼α珠蛋白的基因位於第16號染色體短臂末端(16p13.3)，每條染色體上有2個α基因α1和α2，故二倍體細胞中共有4個α基因。根據α基因缺失的數量和功能障礙的情況不同又可分為5種類型：

(1)靜止型珠蛋白生成障礙性貧血：又稱α2-珠蛋白生成障礙性貧血或α-珠蛋白生成障礙性貧血。由一條染色體上缺乏一個α基因(－，α/α，α)；其臨床特點為患者無症狀，紅細胞形態正常，出生時血中Hb Bart′s(γ4)1%～2%，3個月後即消失。此型診斷困難。

(2)α1-珠蛋白生成障礙性貧血或α0-珠蛋白生成障礙性貧血：本病也稱標準型α-珠蛋白生成障礙性貧血。由一條染色體上的兩個α基因缺失(－，－/α，α)或2個α珠蛋白生成障礙性貧血基因(－，α/－，α)導致α鏈合成障礙。其臨床特點為患者無症狀，紅細胞形態有輕度改變；HbF正常，出生時，HbBart占5%～6%，3個月後即消失；此型多見於HbBart胎兒水腫綜合徵患者的雙親和HbH病的雙親中一人。本病不需治療。

(3)血紅蛋白H病：是α-珠蛋白生成障礙性貧血的中間型，由一條16號染色體上的一對α基因和另一條16號染色體上的一個α基因缺陷。基因型為(－，α/－，－)。臨床特點為出現中等度或嚴重小細胞低色素性貧血，包涵體試驗陽性。新生兒期血中HbBart 20%～30%。嬰兒期以後才出現症狀者，出現不同程度貧血、黃疸、肝脾腫大，發作性加重(尤以感染和藥物為誘因)；成熟紅細胞形態改變明顯；年長兒童則可出現Hb H(β4)4%～20%，而HbA2及HbF含量正常。

(4)HbBart胎兒水腫綜合徵：是重型α-珠蛋白生成障礙性貧血，為α1的純合子狀態，所有2條16號染色體上的α基因均缺陷，其基因型為(－，－/－，－)。由於控制α鏈合成的4個基因均缺失，故無α鏈合成，因此不能合成含α鏈的HbA、HbA2和HbF，在胎兒後期γ、β鏈各自形成大量的γ4(HbBart)和β4(HbH)，同時胚胎早期ζ鏈合成代償性增加並持續至整個胎兒期，並與α組成HbPortland。HbBart具高度氧親和力且極不穩定，導致宮內胎兒嚴重的慢性溶血和組織嚴重缺氧、心力衰竭、水腫，造成流產、死胎，絕大多數於妊娠期30～40周時胎兒死於宮內或娩出後短期內死亡。一旦胎兒有幸出生時全身重度水腫、腹水，重度貧血，輕度黃疸，肝大；HbBart含量70%～100%，可同時少量HbH(β4)。本症雙親為α1珠蛋白生成障礙性貧血雜合子，同胞中的發病率約為1/4。

(5)非缺失型α-珠蛋白生成障礙性貧血：α基因結構並未缺失，但其功能障礙，表達水平降低。臨床出現與α-珠蛋白生成障礙性貧血類似的表現。其基因型為(a，aThal/a，aA)或非缺失型雙重雜合子(a，aThal/a，aThal)。

2.β珠蛋白生成障礙性貧血  β珠蛋白基因位於第11號染色體短臂1區2帶(11p1.2)。本病除少數幾種為幾個核苷酸缺失外，絕大部分由點突變所致。目前已發現β基因突變有數十種。β鏈合成部分受抑制者稱為β珠蛋白生成障礙性貧血，β鏈合成完全受阻者稱為β0珠蛋白生成障礙性貧血，肽鏈合成抑制涉及δ鏈者稱為δβ珠蛋白生成障礙性貧血δβ或δβ0。染色體上的2個等位基因突變點相同者稱為純合子；同源染色體上只有1個突變點者稱為雜合子；等位基因的突變點不同者稱為雙重雜合子。我國β-珠蛋白生成障礙性貧血的發生。

疾病診斷

須與缺鐵性貧血、遺傳性球形細胞增多症、病毒性肝炎或肝硬化、G-6-PD缺陷症、新生兒同族免疫性溶血病鑑別。

檢查方法

實驗室檢查：

1.血象  由於Hb合成下降而呈小細胞低色素性貧血，外周血片可見紅細胞大小不等，中央淺染區擴大，紅細胞形態改變明顯，出現異形(梨形、淚滴狀、小球形、三角形或靶形)、碎片紅細胞和有核紅細胞、嗜鹼性點彩現象等、嗜多染性紅細胞、豪-周小體等，網織紅細胞正常或增多，通常≤10%。

2.紅細胞滲透脆性試驗  減低，0.40%～0.38%NaCl溶液開始溶血，在0.20%或更低的低滲鹽水中才完全溶血，輕型病例可正常。

3.HbF測定  這是診斷重型β珠蛋白生成障礙性貧血的重要依據。HbF含量輕度升高(＜5%)或明顯增高(20%～99.6%)；HbA2常降低、正常或中度增高，HbA2 3.5%～8.0%。

4.血紅蛋白電泳  分離出HbH或Hb Bart是確診α蛋白生成障礙性貧血的重要依據。

5.肽鏈分析  採用高效液相層析分析法可測定α、β、γ、δ肽鏈的含量，Cooley貧血時，β/α比值＜0.1(正常值為1.0～1.1)。

6.異丙醇試驗  呈陽性。如同熱不穩定試驗一樣，可鑑別不穩定Hb和α-海洋性貧血。

7.包涵體生成試驗  紅細胞包涵體和Heinz小體可呈陽性。

8.骨髓象  紅系增生明顯活躍，以中、晚幼紅細胞占多數，成熟紅細胞形態改變與外周血相同。但α-珠蛋白生成障礙性貧血靜止型骨髓象可正常。

9.核酸分析  測定Hb肽鍵的mRNA含量或通過DNA分子雜交及限制性內切酶技術鑑定患者的珠蛋白基因是否缺失。近年來套用限制性片段長度多態性(RFLP)連續分析，人工合成的寡核苷酸探針雜交及基因體外擴增(PCR)技術間接或直接進行基因診斷，可檢測和鑑定突變基因。

其他輔助檢查：

常規做X線、B超、心電圖等檢查。骨骼X線檢查，骨髓腔增寬，皮質變薄和骨質疏鬆，顱骨的內外板變薄，顱骨骨髓腔增大，板障加寬，骨皮質間髓梁有垂直條紋，呈短髮狀改變。短骨由於骨小梁變薄而成花邊或嵌花樣間隔，以指骨及掌骨出現較早，長骨此質變薄而髓腔變寬，以股骨無端較明顯。

併發症

可並發黃疸、肝脾腫大、膽石，可並發溶血危象、水腫、腹水、貧血、骨骼改變，生長發育停滯，常並發支氣管或肺炎，並發含鐵血黃素沉著症，造成臟器損害，並發心力衰竭、肝纖維化、肝功衰竭等。

預後

β-地中海貧血重型併發症常是導致患兒死亡的重要原因，如不治療，多於5歲前死亡。中間型和輕型地中海貧血正確處理可長期存活。α-地中海貧血，HbBart胎兒水腫綜合徵，常發生早產、死產或生後不久死亡。靜止型、標準型預後好，HbH病正確處理亦預後較好。

發病機制

1.地中海貧血  HbBart胎兒水腫綜合徵缺失4個α肽鏈基因，完全沒有α肽鏈生成，在胎兒期合成的γ鏈可聚合成Hb Bart(γ4)，HbBart的氧親和力高，造成組織嚴重缺氧和水腫。HbH病有3個α肽鏈基因缺失或缺陷，僅有少量α肽鏈生成，在胎兒期。肽鏈與γ肽鏈結合成少量Hb F(α2γ2)，故能存活至出生。出生後隨年齡增長，γ肽鏈的合成轉為β肽鏈的合成，未能與α肽鏈結合的β肽鏈聚合成HbH(β4)，HbH的氧親和力高，失去運氧功能。游離的β肽鏈在紅細胞內易變性形成Hb H包涵體，使紅細胞膜受損害。標準型α地中海貧血和靜止型α地中海貧血，分別缺失2個和1個α肽鏈基因。肽鏈生成稍微減少。

2.β地中海貧血  β地中海貧血是β肽鏈合成障礙，但α肽鏈合成正常，以致Hb A(α2β2)生成減少。儘管相對增多的α肽鏈可與代償產生較多的δ肽鏈和γ肽鏈結合，可使Hb A2(α2δ2)和Hb F(α2γ2)增加，但仍有大量多餘游離的α肽鏈沉澱於紅細胞內，形成包涵體，使紅細胞膜受損致幼紅細胞在骨髓內過早破壞，造成“無效紅細胞生成”；流入血循環的幼紅細胞過早在脾和肝內受破壞，造成溶血性貧血。繼而骨髓和骨髓外造血功能亢進，骨髓增生活躍，肝脾腫大。長期骨髓增生，引起骨髓腔擴大，使骨骼生長畸形和發育障礙。另外，嚴重的溶血性貧血，需反覆輸血，可有血紅素和鐵的積蓄過多，並發含鐵血黃素沉著症。