實際安全劑量:毒性作用參數,致死劑量或濃度,閾值,觀察到有害作用的最低水平,未觀察

實際安全劑量(vitural safety dose，VSD)是一種毒性作用參數，對無閾值的外源性化學物(遺傳毒性致癌物和致突變物)是不能套用安全限值的，因此引入實際安全劑量的概念。實際安全劑量是指低於此劑量時，致癌物能以99%可信限的水平使超額癌症發生率低於10-6，即100萬人中癌症超額發生低於1人。

基本介紹

中文名：實際安全劑量
外文名：vitural safety dose
簡寫：VSD
釋義：100萬人中癌症超額發生低於1人
其他參數：安全限值等
劑量標準：低於安全劑量標準視為安全

毒性作用參數,致死劑量或濃度,閾值,觀察到有害作用的最低水平,未觀察到有害作用水平,安全限值,毒作用帶,效價強度和效能,治療指數和安全範圍,食品中有害物質的風險管理,

毒性作用參數

毒性參數的測定是毒理學實驗中劑量一效應(反應)關係研究的重要內容，是為了描述或比較藥物(毒物)的毒性作用，毒性描述方法有2種：①比較相同劑量藥物(毒物)引起的毒性作用強度；②比較引起相同毒性作用強度的藥物(毒物)劑量。常用為後一種方法，以便於定量通過動物體內實驗得到的毒性參數分為2類：①毒性上限參數，是在急性毒性實驗中以死亡為觀察終點得到的各項毒性參數；②毒性下限參數，是在急性、亞急性、亞慢性和慢性毒性實驗中觀察最低有害作用或最大無有害作用得到的劑量參數。

致死劑量或濃度

1、絕對致死劑量(LD₁₀₀)或濃度(LC₁₀₀)系指外源性化學物引起受試實驗動物全部死亡所需的最低劑量或濃度。由於不同個體對外源性化學物的耐受性存在差異，個別個體耐受性過高而使LD₁₀₀或LC₁₀₀明顯增加。因此，表示一種外源性化學物毒性高低或對不同外源性化學物的毒性進行比較時，一般採用受試實驗動物個體差異影響相對較小，劑量一效應關係較敏銳，重現性較好的LD₅₀或LC₅₀，而不採用LD₁₀₀或LC₁₀₀。

2、半數致死劑量(LD₅₀)或濃度(LC₅₀)系指外源性化學物引起一半受試實驗動物死亡所需的劑量或濃度。常用來表示急性毒性的大小。

3、最小致死劑量(MLD、LD₀₁)或濃度(MLC、LC₀₁)系指外源性化學物引起受試實驗動物中個別動物死亡的最小劑量或濃度。

4、最大非致死劑量(MTD、LD₀)或濃度(LC₀)系指外源性化學物不引起受試實驗動物死亡的最大劑量或濃度。

5、致死劑量或致死濃度(LD或LC) 系指外源性化學物對實驗動物引起死亡的劑量或濃度，在LD₀₁與LD₁₀₀或LC₀₁與LC₁₀₀之間。

閾值

閾值(threshold)為一種物質使機體開始發生效應的劑量或濃度，即低於該值時不發生，而達到閾值時效應將發生。一種物質對某種效應(有害作用和非有害作用)均可分別有一個閾值，易感性不同的個體對某種效應也可有不同的閾值，同一個體對某種效應的閾值也可隨機體的病理生理情況而變化。目前，毒理學關注閾值(threshold of toxicological concern，TTC)方法已成為化學物質安全性評價的有效工具，即當人體暴露劑量低於化學物質的毒理學關注閾值時，該化學物質對人體健康造成負面影響的可能性很低，但遺傳毒性致癌物和致突變物的劑量一效應關係中是否存在閾值尚無定論，一般認為無閾值。

觀察到有害作用的最低水平

觀察到有害作用的最低水平(lowest observed adverse effecl level，LOAEL)是在規定的暴露條件下，通過實驗和觀察，與適當的對照機體比較，外源性化學物引起機體(人或實驗動物)形態、功能、生長、發育或壽命某種有害改變的最低劑量或濃度。LOAEL是通過實驗和觀察得到的，是有害作用，應具有統計學意義和生物學意義。

未觀察到有害作用水平

未觀察到有害作用水平(no observed adverse effect level，NOAEL)是在規定的暴露條件下，通過實驗和觀察，與適當的對照機體比較，外源性化學物不引起機體可檢測到的有害作用的最高劑量或濃度。在具體實驗過程中，比NOAEL高一個劑量組的是LOAEL，而且套用不同物種的動物、暴露時間、染毒方法和觀察指標，可以得出不同的NOAEL和LOAEL。此外，急性、亞急性、亞慢性和慢性毒性試驗均可分別得到各自的NOAEL和LOAEL，有害效應閾值應在NOAEL和LOAEL之間。因此，在分析NOAEL和LOAEL數據時應說明實驗具體條件(動物種類、染毒途徑、毒性效應和研究期限等)，同時也應說明有害作用的嚴重程度。

安全限值

安全限值(safety limit)是指為保護人群健康，對於與人群身體健康有關的各種因素(物理、化學、生物)所規定的濃度和暴露時間的限制性量值，暴露低於此濃度和時間，不會觀察到任何直接和(或)間接的有害作用。NOAEL和LOAEL是制定安全限值的重要依據(圖1)，安全限值可以是每天容許攝入量、可耐受攝人量、參考劑量、參考濃度和最高容許劑量。但對無閾值的外源性化學物(遺傳毒性致癌物和致突變物)是不能套用安全限值的，因為套用該類物質在零以上的任何劑量，都存在著某種程度的危險，此時可套用實際安全劑量(vitural safety dose，VSD)的概念。實際安全劑量是指低於此劑量時，致癌物能以99%可信限的水平使超額癌症發生率低於10^-6，即100萬人中癌症超額發生低於1人。

毒作用帶

毒作用帶(toxic effect zone)是表示化學物質毒作用特點的參數，包括急性毒性作用帶和慢性毒性作用帶。

1、急性毒作用帶(acute toxic effect zone，Zac) 為半數致死量與急性閾劑量的比值，即Zac=LD₅₀/limit(ac)。此值越大，說明藥物產生輕微損害到發生急性死亡的劑量範圍就越大，該藥引起死亡的危險性就越小；反之，比值越小，則引起死亡的危險性就越大。

2、慢性毒作用帶(chronic toxic effect zone，Zch) 為急性閾劑量與慢性閾劑量的比值，即Zch=limit(ac)/limit(ch)。此值越大，說明急性閾劑量與慢性閾劑量之間的劑量範圍大，由輕微的、易被忽視的慢性毒效應到較為明顯的急性中毒之間劑量範圍寬，引起慢性中毒的危險性就越大；反之，比值越小，說明發生慢性中毒的危險性越小。

效價強度和效能

在劑量一效應關係研究中，為了比較兩種或多種外源性化學物的毒性作用，可通過比較效價強度和效能來實現。效價強度(potency)是表示外源性化學物達到一定效應時所需的劑量，反映外源性化學物與受體的親和力，可表明兩種或多種外源性化學物產生相等效應(一般採用最大效應50%)時劑量的差別，所需劑量越小，效價強度越高。效能(efficiency)是指隨外源性化學物劑量或濃度的增加，效應相應增加直至達到最大效應(E_max)，反映外源性化學物的內在活性，可表明兩種或多種外源性化學物效應的差別，以最大效應代表效能的高低。

如圖2所示，表示四種不同外源性化學物的效價強度和效能的比較，由圖中可見，效能為a>b，c=d，效價強度為a=b，c>d。

治療指數和安全範圍

治療指數(therapeutic index，TI)是指半數致死量(LD₅₀)和半數有效量(ED₅₀)的比值，為藥物安全性指標，治療指數大的藥物相對治療指數小的藥物安全。但以治療指數來評價藥物安全性，並不完全可靠，如圖2中，B藥的ED和LD兩條曲線首尾有重疊，即該藥物的有效劑量和致死劑量之間有重疊。此時，可用安全範圍(margin of safety，MOS)來表示藥物安全性，即1%致死量(LD₀₁)與99%有效量(ED₉₉)的比值，該數值表明了最小致死量和最大有效量之間的距離，比值越大越安全。

食品中有害物質的風險管理

風險管理(risk management)是以危險度評估結果為依據，綜合考慮社會發展的實際需要及公共衛生、經濟、工程、法律、政治等多方面因素，進行代價/得益(cost/benefit)分析，確定可接受的危險度，制定有效的法規條例和管理措施。這些措施包括制定和執行特定化學毒物的使用及管理規定和衛生標準，對生活和生產環境進行監測，對接觸人群進行觀察監護，以及危害發生的應急預防和處置措施，以達到保證人體安全的目的。

需要指出的是，在制定措施的時候，既要尊重科學，本著科學、嚴謹、實事求是的態度，又要密切結合國情，充分考慮社會各方面的承受能力，把風險控制在一個合理的水平上。如國際上對致癌物的風險管理多採用“社會可接受危險度(acceptable risk)”的概念來制定相應的實際安全劑量(VSD，virtual safe dose)，而不是一味地追求“零”危險度。

在危險度管理過程中經常進行危險一效益分析，每一個減少危險度的措施都會伴隨有經費的增加，必須考慮用增加經費或影響其他方面來求得“過度安全”是否值得。例如，雖然有些化學物對人體可能造成一定的危害，但它們是工業生產和人民生活中必不可少的，沒有相應更好的替代物質，在利弊分析基礎上，可以容許在嚴格控制和管理條件下，把損害限制到最小水平下可以使用。對人類危害大的，又可被替代的化學物，堅決禁止使用。

危險度評定是對有毒化學品進行衛生管理的主要依據。在管理毒理學實際工作中，經常需要做出政策性的決定，而政策的決定主要根據危險度進行利弊權衡分析。例如，一種農藥的生產使用，其有利方面是可以殺滅某些病蟲害，使農作物增產；在弊的方面可由於農藥的使用造成對環境的污染，引起中毒或使有關人群發病率增加。對某項政策的決定，必須權衡利弊，綜合考慮工農業生產需要、環境質量的保護和人民健康的保障等經濟效益、社會效益以及衛生效益全面分析考慮，或利多弊少或利少弊多。如果使用一種農藥可使農作物大量增產，雖有一定危險度，但不過高，即可認為利大於弊；反之，一種農藥雖有殺蟲效果，但不甚明顯，危險度又較高，又有其他農藥可以代替，則為弊大於利，據此可以決定取捨。但在實際工作中還有許多較為複雜的問題，故利和弊的權衡較為複雜，存在一定難度，並非都是如此簡單明確。

外來化合物的危險度評定還可為有關衛生標準的制定提供主要依據。例如，某種外來化合物在空氣、水、食物中最高容許量等。通過危險度的評定還可以對環境保護和環境污染治理效果進行比較評定。

風險管理是自然科學和社會科學的交叉學科，需要毒理學工作者、醫藥衛生工作者以及衛生行政管理、環境保護、工農業生產、工程技術和法律、經濟學等多方面專業技術人員共同參與，根據毒理學試驗和危險度評估所提供的科學研究結果進行認真論證，充分權衡利弊，在此基礎上決定取捨並制定政策。由於該研究領域才剛剛興起，在理論、方法和實際操作方面還有待發展和完善。危害分析、限量標準制定和風險管理的關係概括如圖3。

實際安全劑量