定量結構代謝關係(quantitative structure-activity relationships，QSAR)是研究藥物活性與化學結構之間的定量關係。定量結構代謝關係研究是對藥物分子的化學結構與其生物活性之間的關係進行定量分析，找出藥物的化學結構與生物活性之間的量變規律，或得到構效關係的數學方程，為進一步結構最佳化提供理論依據。
基本介紹
- 中文名：定量結構代謝關係
- 外文名：Quantitative structural metabolic relationship
- 簡稱：QSMR
- 分析方法：Hansch分析法等
- 提出時間：19世紀中葉
- 釋義：藥物活性與化學結構定量關係
定量結構代謝關係簡介,以細胞色素P450為例研究定量結構代謝關係,
定量結構代謝關係簡介
定量結構代謝關係(quantitative structure-activity relationships，QSAR)是研究藥物活性與化學結構之間的定量關係。定量結構代謝關係研究是對藥物分子的化學結構與其生物活性之間的關係進行定量分析，找出藥物的化學結構與生物活性之間的量變規律，或得到構效關係的數學方程，為進一步結構最佳化提供理論依據。
早在19世紀中葉，有學者就曾提出化合物的生物活性A與化學結構C之間有某種函式關係：A=f(C)。直到20世紀60年代，隨著學科的發展，三個研究組選擇不同的數學模式，分別套用藥物分子的物理化學參數、結構參數和拓撲學參數表示分子的結構特徵，建立了三種不同的二維定量構效關係研究方法，即漢施(Hansch)方法，弗里一威爾森(Free-Wilson)方法和分子連線性方法。
Hansch分析法在1962由美國Hansch和日本藤田共同開創，該方法假設同系列化合物的某種生物活性變化與它們的理化性質(疏水性、電性和立體性質)變化相聯繫，並假定這些因子是彼此孤立的，採用多重自由能相關法，藉助多重線性回歸等統計學方法得到定量結構代謝關係模型。
Free—WiIson方法在是1964年由Free和Wilson提出，用數學加和模型表達藥物的結構特徵，分析其定量結構代謝關係。該方法認為一組有相同母核的同源化合物生物活性是其母核結構的活性貢獻於取代基活性貢獻之和。套用Free—Wilson方法不需要各種物化參數，可直接把結構和各種生物活性相關起來，在農藥殺蟲劑、除草劑和植物生長刺激素的構效關係研究中有不少成功的例子。但Free—wilson方法只能套用於符合加和性的生物活性，且只能預測系列化合物中已經出現的取代基在新化合物中的生物活性。因此該方法的套用不像Hansch方法廣泛。分子連線性(molecular connectivity)方法在1976年由科爾(Kier)和霍爾(Hall)提出，該方法使用拓撲學(topology)參數表達分子的結構特徵。該參數即分子連線性指數(molecular connectivity index，MCI)，把有機化合物結構中的分支情況作為參數，用多元回歸分析方法把化合物結構與生物活性關聯起來。MCI可根據分子的結構式計算得到，能較強地反映分子的立體結構，但反映分子電子結構的能力較弱，缺乏明確的物理意義，套用受到限制。
以細胞色素P450為例研究定量結構代謝關係
吸收、分布、代謝、消除(簡稱為ADME)4種方式構成了完整的藥物動力學過程，藥動學的研究是新藥開發過程中必不可少的環節。對人類主要的細胞色素P450酶的底物進行深入研究是極為必要的，各種底物都有與酶相互作用的關鍵性質，如親脂性、相對分子質量等。細胞色素P450對這些底物的不同親和力，可以通過這些關鍵理化性質、結構性質和電性質來決定和解釋。
為了確認藥物氧化代謝過程中底物與細胞色素P450酶的構效關係，底物的Km值、氫鍵、電位等都可以作為定量構效關係(QSARs)研究的參數。對於CYP3A4和CYP2D6的底物，可以用光譜法得到它們的KD值，但Km是公認的更好的用於衡量底物親和力的數據。此外，底物的親脂性與親和力之間的關係十分密切，親脂性是描述細胞色素P450親和力的特徵參數。
圖1提供了各種細胞色素P450底物的信息，化合物在生理pH條件下的離子化程度對這些數據有一定影響，因此化合物在pH7.4條件下的分布係數也是一個重要的生化性質。收集人類細胞色素P450酶底物的各項參數可以得出一些決定酶選擇性的結構規則，有助於分析底物與各細胞色素P450酶結合的定量構效關係。
圖1
圖1對人類細胞色素P450底物進行的QSAR分析表明，底物的主要結構特徵與特定的細胞色素P450酶結合相關。在所有情況下，與細胞色素P450活性位點形成的氫鍵連線非常重要，氫鍵形成的特定區域和分布情況可能決定了底物的選擇性。各種細胞色素P450酶對底物理化和結構因素的要求不盡相同，如CYPIA2的底物要求中等尺度的平面分子結構，其結構中通常具有2～3個稠合芳香環，具有能形成氫鍵的氫鍵受體分子(一般是2～3個)，並與已知的代謝位點保持一定距離。與之相反，CYP286的底物通常是不平坦的分子，CYP3A4的這些結構也是不同的(圖2、3)。
圖2
圖2
圖3新藥開發常會犧牲一些治療活性來獲得更好的藥物代謝參數，使藥物的功效和代謝達到平衡。很多先導化合物的開發失敗是由於藥物代謝動力學方面的原因，因此儘可能快地獲得新化學實體(NCE)的人體代謝數據，對於發展新藥有十分重要的意義。底物構效關係的分析會促進藥物研究的發展，適當的結構修飾可以使藥物獲得更好的代謝過程，適應更廣泛人群的需要。對人類細胞色素P450酶的充分認識，將促進藥物設計安全性的進一步提高。
