官能團化反應

藥物在體內發生的官能團化（I相生物轉化反應）的主要反應類型有氧化反應、還原反應、水解反應等，其中氧化反應是主要的代謝反應。參與藥物在體內I相反應的酶系分為微粒體混合功能氧化酶系和非微粒體混合功能氧化酶系。

大多數藥物都可能被微粒體混合功能氧化酶系催化而被氧化。肝微粒體混合功能氧化酶主要存在於肝細胞內質網中，在消化道、肺、腎、皮膚和腦組織中也有分布。此酶系含三種功能成分，即黃素蛋白類的NADPH，細胞色素P450還原酶，血紅蛋白類的細胞色素P450及脂質。各種外源性和內源性脂溶性分子的代謝都需要這種成分。其中細胞色素P450酶是重要成分，在激活氧與底物結合中起祚關鍵作用。細胞色素P450是催化這類反應最重要的酶。細胞色素P450存在於肝臟及其他肝臟外組織的內質網中，是一組血紅素偶聯單加氧酶。細胞色素P450酶系統的組成複雜，由基因多樣性控制，稱作細胞色素P450基因超家族。

細胞色素P450催化藥物生物轉化中的氧化反應，需要還原酶煙醯胺腺嘌呤二核苷酸磷酸和分子氧共同參與。細胞色素P450催化的反應包括：烯烴和芳烴化合物的氧化反應；烯烴、多環烴、鹵代苯的環氧化反應；仲胺、叔胺胺和醚的脫烷基反應；伯胺的脫氨基反應；胺類化合物向N-氧化物、羥胺和亞硝基衍生物的轉化；鹵代烴的脫鹵素反應；還催化硫代磷酸酯的氧化消除反應，硫醚的磺氧化反應，磷酸硫酯向磷酸醋衍生物的轉化反應，以及把偶氮化合物和硝基化合物還原為芳香伯胺。

氧化反應

在藥物的環繫結構或酯鏈結構的碳上形成羥基或羧基，在氮、氧、硫原子上脫烴基或生成氮氧化物、硫氧化物，是藥物代謝中最常見的反應，這些反應都屬於氧化反應。

芳環的氧化

含芳環的藥物經氧化代謝大部引入羥基，成為相應的酚類。羥基化反應主要發生在芳環已有取代基的對位。如β受體拮抗劑普萘洛爾和降血糖藥苯乙雙胍的氧化代謝產物，主要為芳環對位羥基化的產物。芳環上取代基的性質對羥基化反應的速度有較大的影響。如芳環上有吸電子取代基，芳環的電子云密度減小，羥基化不易發生．如含羧基的丙磺舒的苯環不被氧化。當藥物結構中同時有兩個芳環存在時，氧化代謝多發生在電子云密度較大的芳環上。如地西泮的氧化代謝發生在5位的苯環上，產物為4-羥基地西泮，而不發生在含氯取代的苯環上。如果藥物分子中含有兩個芳環時，一般只有一個芳環發生氧化代謝，如苯妥英和保泰松。保泰松在體內氧化代謝後生成的代謝產物羥布宗，與保泰松比較，抗炎作用比強而毒副性小。若兩個芳環上取代基不同時，一般是電子云較豐富的芳環易被氧化。例如，抗精神病藥氯丙嗪易氧化生成7-羥基化合物，而含氯原子的苯環則不易被氧化。芳環氧化成酚羥基實際上是經過了環氧化物的歷程。中間體環氧化物可進一步重排得苯酚或水解成反式二醇，或發生結合反應，如與谷胱苷肽結合成硫醚氨酸結合物。這些反應產物，都增加了藥物的極性和水溶性。但環氧化物的代謝中間體親電反應性非常活潑，也可能與生物大分子，如DNA，RNA中的親核基團以共價鍵結合，對機體產生毒性。如苯並[α]芘本身無致癌活性，在體內氧化成環氧化中間體，具致癌活性，能與脫氧核苷等發生結合。含芳雜環的藥物，也容易在環上發生羥基化。如6-巰基嘌呤謝產物是2，8-二羥基-6-巰基嘌吟。

烯烴的氧化

烯烴的氧化代謝與芳環類似，在細胞色素P450催化下，烯烴化合物也會被代謝生成環氧化物。與芳香環環氧化物比較，烯烴環氧化物相當穩定，能被分離、鑑定；也能被環氧化酶水解產生二羥基化合物。卡馬西平的環氧化代謝產物有一定的副作用和毒性，進一步的產物10，11-二羥基卡馬西平無活性。

烴基的氧化

在細胞色素P450催化下，非活化的烷基碳原子可發生羥基化反應，烷基側鏈的倒數第二個碳原子最易發生羥基化，烷基末端的碳原子也會發生羥基化反應；在脫氫酶作用下，產生羰基衍生物醛或酮；在醛脫氫酶作用下，生成羧酸代謝物。除了羥基化反應，細胞色素P450還能催化烷烴脫氫生成烯烴。如非甾體抗炎藥布洛芬的異丁基上可發生ω氧化、ω-1氧化和苄位氧化。脂烴鏈直接與芳環相連的苄位碳原子易於氧化，產物為醇。醇還可進一步氧化成醛、酮或羧酸。如口服降糖藥甲苯磺丁脲的代謝即發生在苄位上。當烷基碳原子和sp碳原子相連時，如羰基的α碳原子、苄位碳原子及烯丙位的碳原子，由於受到sp碳原子的作用，使其活化反應性增強，在CYP450酶系的催化下，易發生氧化生成羥基化合物。例如，抗癲癇藥丙戊酸鈉，長碳鏈烷烴常的末端碳原子氧化生成羥基，再被脫氫酶進一步氧化生成羧基；碳鏈末端倒數第二位碳原子也會被氧化，生成2-丙基-4-羥基戊酸鈉。鎮靜催眠藥地西泮，處於羰基α位的碳原子易被氧化，經代謝後生成替馬西泮。

脂環的氧化

含有脂環和雜環的藥物，容易在環上發生羥基化。如口服降糖藥醋磺已脲的主要代謝產物是反式4-羥基醋磺已脲。

胺的氧化

含有脂肪胺、芳胺、脂環胺結構的有機藥物的體內代謝方式複雜，產物較多，主要以N-脫烴基、N-氧化、N-羥化和脫氨基等途徑代謝。

1.N-氧化反應。在大多數悄況下，N-氧化反應由細胞色素P450或黃素單加氧酶催化。脂肪族和芳香族的叔胺、含吡啶環或含氮芳雜環的藥物分子在體內經氧化代謝生成極性更大、親水性的N-氧化物，這些N-氧化反應是可逆的，在細胞色素P450或其他還原酶的作用下，N-氧化物又被脫氧還原生成胺類化合物。伯胺、仲胺和醯胺也能發生N-氧化反應，生成羥胺衍生物。脂肪族伯胺的N-氧化代謝物還能被氧化為亞硝基代謝物，但在體內不能進一步氧化為硝基化合物。然而，芳香族硝基化合物能夠通過逆向反應，在體內生成芳香伯胺。α-碳原子上含有氫的脂肪族伯胺，除了發生N-氧化反應，還能進行另外的反應生成烯，進一步氧化生成肟重排生成亞硝基化合物。例如，抗麻風病藥氨苯碸分子中的芳香伯胺，被氧化生成N-羥基胺。叔胺經N-氧化後生成的N-氧化物化學性質較穩定，不再進一步發生氧化反應，如抗高血壓藥胍乙啶，在環上的叔胺氮原子氧化生成N-氧化物。

2.N-脫烷基化和脫氨反應。胺類化合物在細胞色素P450催化下會發生N-脫烷基和脫氨反應，與氮原子相連的烷基碳原子上應有氫原子（即α-氫原子），首先該氫α-原子被氧化生成羥基，生成的α-羥基胺是不穩定的中間體，會發生自動裂解，生成仲胺或伯胺，烷基部分裂解為醛或酮。β受體拮抗劑普萘洛爾分子中與氮相連的兩個碳原子上都含有α-氫，因此有兩條脫氨途徑。N-脫烷基化脫去的基團通常是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、烯丙基和苄基，以及其他含α-氫原子的基團。取代基的體積越小，越容易脫去。叔胺脫烴基的速度較快，一般得到的仲胺也具有母體藥物的生物活性。利多卡因中的叔胺基被氧化後常得到脫一個烴基的仲胺代謝物，也可以再脫一個烴基生成伯胺代謝物，但脫第二個烴基時相對比較困難。代謝產生的仲胺和伯胺的代謝物對中樞神經系統的毒副作用較大。

醚及硫醚的氧化

1.含氧化合物的氧化代謝。含氧化合物以醚類藥物為主，醚類藥物在微粒體混合功能酶的催化下，進行O-脫烷基化反應，反應機制是與氧原子相連的烷基碳原子上應有氫原子（即α-氫），該碳原子易被羥基化，羥基化的代謝物不穩定，發生C-O鍵斷裂，生成羥基化合物醇或酚以及羰基化合物。芳醚類化合物較常見的代謝途徑是O-脫烴反應。一般過程是含α-氫的碳上羥基化後，碳-氧鍵斷裂得到酚。甲基醚最易被脫去；烷基較大時，α-碳氧化較慢，常發生ω或ω-1氧化。如可待因在體內有8%發生O-去甲基化，生成嗎啡；非那西丁脫乙基生成對乙醯氨基酚。非甾體抗炎藥吲哚美辛經氧化代謝後生成O-脫甲基化合物。

2.含硫原子的藥物。含硫原子的藥物主要經歷三個氧化代謝反應，即S-脫烷基、S-氧化和氧化脫硫。

①S-脫烷基。S-脫烷基反應的機理與O-脫烷基化反應相同，芳香或脂肪族的硫醚通常在細胞色素P450催化下，經氧化S-脫烷基生成巰基和羰基化合物。例如，抗腫瘤藥6-甲巰嘌呤經氧化代謝脫6-甲基得巰嘌呤

②S-氧化反應。黃素單加氧酶催化氧化雜原子N和S，但不能催化雜原子的脫烷基化反應。在FMO催化下，含硫原子的藥物通常被氧化生成亞碸，亞碸還會被進一步氧化生成碸。，例如，抗精神失常藥硫利達嗪，經氧化代謝後生成亞碸化合物美索達嗪，其抗精神失常活性比硫利達嗪高1倍。

③氧化脫硫。氧化脫硫反應主要是指含碳-硫雙鍵和磷-硫雙鍵的化合物經氧化脫硫代謝後生成碳-氧雙鍵和磷-氧雙鍵。例如．硫噴妥經氧化脫硫生成戊巴比妥。

還原反應

藥物的氧化代謝是主要的代謝反應，但對羰基、硝基、偶氮，疊氮化合物等結構，還原代謝是重要的代謝反應。還原代謝後內分子中往往引人羥基、氨基等易結合代謝的基團，便於進一步進行Ⅱ相結合反應排出體外。

羰基的還原

醛或酮在酶催化下還原為相應的醇，醇可進一步與葡萄糖醛酸成苷，或與硫酸成酯結合，形成水溶性分子，而易於排泄。如水合氯醛還原代謝轉化為活性產物三氯乙醇，後者通過與葡萄糖醛酸結合排出體外。酮羰基是藥物結構中常見的基團，酮在體內難於被氧化，通常在體內經酮還原酶的作用，生成仲醇。由於醛類易於氧化，因此，醛很少被還原為伯醇。脂肪族和芳香族不對稱酮羰基在酶的催化下，立體專一性還原生成一個手性羥基。例如，降血糖藥醋磺己脲經代謝後以生成S-（—）-代謝物；鎮痛藥S-（+）-美沙酮經代謝後生成（3S，6S）-α-（—）-美沙醇。

硝基和偶氮化合物的還原

肝微粒體包含有將偶氮和硝基化合物還原成伯胺的還原酶系統。許多偶氮化合物和硝基都能通過肝微粒體中的偶氮還原酶轉化為伯胺。例如，抗潰瘍性結腸炎藥物柳氮磺吡啶被還原生成磺胺吡啶和5-氨基水楊酸；硝基化合物，如氯黴素，在硝基還原酶的催化下，生成亞硝基、羥胺等中間體，再生成芳香伯胺。硝基的還原是一個多步驟過程，中間經歷了亞硝基、羥胺等中間步驟。還原得到的羥胺毒性大，可致癲和產生細胞毒性。例如長期接觸硝基苯會引起正鐵血紅蛋白症，就是由體內還原代謝產物的苯羥胺所致。

水解反應

含酯和醯胺結構的藥物在代謝中，易被肝臟、血液中或腎臟等部位的水解酶水解成羧酸、醇（酚）或胺等。水解反應也可能在體內的酸催化下進行。水解產物的極性較其母體藥物強。

鄰近基團的立體位阻對酯和醯胺的水解速度的影響較大。如有較大位阻的阿托品，在體內幾乎有50%以原藥形式隨尿排泄，剩餘部分也未進行酯水解代謝。醯胺水解的速度較酯慢。如抗心律失常藥物普魯卡因胺在水解代謝中的速率比普魯卡因慢得多。普魯卡因在體內可迅速水解，絕大部分以水解產物對氨基苯甲酸或其結合物從尿中排除；而普魯卡因胺，約60%的藥物以原藥形式從尿中排出。由於水解酶在體內廣泛分布於各組織中，水解反應是酯類藥物體內代謝的最普遍的途徑。利用這一特性，人們把一些含有羧基、醇（酚）羥基的藥物做成酯。因此改變了藥物的極性，並使吸收、分布、作用時間和穩定性等藥代動力學性質得到改善。這些藥物，稱作原來的藥物的前藥，在體內通過酶水解，釋放出原藥發揮作用。如林可黴素的極性較大，脂溶性差，吸收不好。如將林可黴素的2-O-羥基酯化後，可使藥物的脂溶性增加，吸收性得到改善。在體內水解成林可黴素起作用。前藥設計現已成為改善藥物的藥代動力學性質的一個新藥研究的常用方法。