安卓奎諾爾是國鼎生物科技以專屬發酵方法所培育之珍貴牛樟芝，萃取純化出單一小分子，發表綜合型訊息阻斷的抗癌藥物，已被認定為細胞能量感應器調整細胞適應環境或營養的壓力，當能量需要被刺激產生時，AMPK的活化作用將導致細胞內的能量降低，並進一步儲存細胞內的能量同化現象。
基本介紹
- 中文名：安卓奎諾爾
- 外文名：Antroquinonol
- 別名：安卓健
- 生產者：國鼎生物科技
簡介,作用機制,化學特性,安全性,有效性,專利,
簡介
2009年，發表於國際學術期刊Biochemical Pharmacology發表之文獻證明，單一小分子Antroquinonol (安卓奎諾爾)對AMPK及mTOR訊息傳遞路徑扮演重要角色，透過AMPK的活化及對mTOR轉譯路徑的抑制，達到對癌細胞周期中G1期的良好控制，完全阻斷癌細胞周期的進展，造成一連串的癌細胞凋亡，展現出Anthraquinone (安卓奎諾爾)對腫瘤細胞的抗癌活性，證實為具有抑制多種癌細胞的新成分，並於2009年委由英國APTUIT完成毒性試驗。
Antroquinonol（安卓奎諾爾）除了能有效控制癌細胞擴散轉移外，並不會產生諸如骨髓抑制造成血球嚴重減少、免疫力系統下降，或黏膜破壞等化療藥物所造成的嚴重副作用。
美國國家癌症研究機構（National Cancer Institure of America）之研究方法與標準設定IC 50，發現Antroquinonol對多種細胞具有不同的抑制作用。
Antroquinonol (安卓奎諾爾)目前已取得美國包含成分、抑制癌細胞、抑制B型肝炎、護肝、自體免疫調節及抗疲勞等六項專利，並已陸續申請超過全球包含歐洲各國、日本、韓國、大陸等84國專利，以台灣獨有之珍貴菌種萃取純化單一小分子化合物，搭配台灣領先生技技術，台灣之光，為全球癌症治療寫下新里程。
作用機制
Mechanism of Action（作用機制）
Mode of AMPK&mTOR Action（AMPK&mTOR作用模式）
Antroquinonol在癌症治療上所扮演的角色
研究發現，Antroquinonol能有效的抑制癌細胞的轉移並啟動癌細胞的程式性凋亡(apoptosis)和自噬作用(autophagy)，進而殺死癌細胞。Antroquinonol在癌細胞里所扮演的角色為蛋白質脂肪酸轉移酵素抑制劑(protein farnesyltransferase inhibitor, FTI)，藉由抑制蛋白質脂肪酸轉移酵素的活性，間接的抑制主導癌細胞增生的重要訊息傳遞上游因子：Ras，開啟癌細胞走向死亡的途徑。
在細胞的訊息傳遞路徑上，Ras主要為活化控制基因轉錄(transcription)的激酶(kinase)，從而調節細胞的增生與分化。Ras基因的點突變(point mutation)通常導致癌細胞的過度活化，使得細胞不正常的增生與轉移；在多數的惡性腫瘤中均有發現有Ras點突變的現象，諸如：胰腺癌(90%)、結腸癌（50%）、肺癌（30%）、甲狀腺癌（50%）、膀胱癌（6%）、卵巢癌（15%）、乳腺癌、皮膚癌、肝癌、腎癌、某些類型的白血病（leukemia）。Ras的活性取決於此蛋白是否能順利的由細胞核生成並鑲嵌至細胞膜上，這一過程需要一系列的轉譯後修飾作用(post-translational modification)，包括：(1) 在Ras蛋白質的羧基端(carboxyl-terminal)高度保留的CAAX motif中之半胱氨酸(cysteine)進行蛋白質異戊二醯化(protein prenylation)；(2)以蛋白質酵素移除CAAX motif中之AAX胺基酸片段；(3)甲基化；(4)以及脂肪酸修飾作用(palmitoylation)等。而蛋白質脂肪酸轉移酵素參與Ras轉譯後修飾作用的第一步驟，亦即蛋白質異戊二醯化，Antroquinonol即扮演此一酵素之抑制劑，間接的抑制Ras的活性，達到抑制癌細胞生長與分化的目的。
在探討Antroquinonol誘導癌細胞走向死亡的訊號傳遞路徑中，研究結果指出：Antroquinonol藉由抑制Ras的活性，進而影響其下游訊息傳遞因子，包括抑制PI3K的表現量與降低Akt的磷酸化程度；以及活化AMPK促使TSC1/TSC2結合更緊密，大大的降低mTORC1的活性，開啟癌細胞的自噬作用機制；Antroquinonol亦活化MEK1/ERK1/2的路徑，此一路徑亦會加乘癌細胞的自噬作用機制；另外，Antroquinonol亦會使粒線體(mitochondrion)不穩定，降低Bcl-2、Bcl-XL與MCl-1的蛋白質量，此現象能誘發癌細胞走向程式性凋亡的路徑。Antroquinonol能同時誘導癌細胞啟動自噬作用與程式性凋亡的機制，實驗室的細胞毒性測試亦指出Antroquinonol對多數的癌細胞(腦癌、淋巴癌、血癌、肺腺癌、乳癌、肝癌、胰臟癌、胃癌、直腸癌、攝護腺癌與膀胱癌等)都有毒殺效果，所以，Antroquinonol有機會成為主力的臨床癌症用藥。
Antroquinonol在抗發炎反應上所扮演的角色
發炎反應(Inflammation)大致上可分為急性發炎與慢性發炎，急性發炎反應為免疫系統在組織受傷或受微生物侵入時，所產生的局部保護反應，一般具有紅、腫、熱、痛之典型特徵，引起微血管擴張、血流加速、血管通透性增加及白血球遷移(migrate)至發炎部位，進而吞噬或稀釋病原體及受傷組織。慢性發炎反應在現今的文明病中普遍存在，像是心肌梗塞、糖尿病、阿茲海默氏症、癌症、過敏性及自體免疫疾病等。此類的發炎反應患者通常不易察覺，但長年下來可能導致發炎的組織或器官衰竭而喪失功能，造成不能挽回的遺憾。
近年來的研究指出，Antroquinonol在抑制肝細胞發炎以及紅斑性狼瘡腎炎的老鼠模式下皆能有效的抑制發炎反應，而Antroquinonol主導的細胞抗發炎機制為：(1)抑制細胞核轉錄因子(Nuclear Factor - Kappa B, NF-kB)的活性，進而抑制炎性細胞激素(pro-inflammatory cytokine)的分泌，如：TNF-a, IL-1, IL-6等；(2)轉錄調控因子Nrf2 (nuclear factor E2-related factor 2)的表現量增加，進而促使抗氧化酵素基因大量表現，如：第一型血色素氧化酵素HO-1(Hemeoxygenase 1)等，以降低因發炎導致的細胞氧化壓力；(3)開啟自噬作用機制，並有效的清除因發炎導致的細胞內破損的粒線體與胞器，以及快速清除因破損的粒線體與胞器引發的細胞內自由基的堆積與升高的氧化壓力。
由於Antroquinonol在細胞的模式下對正常的細胞並無毒殺效果，而在動物的毒理試驗下亦無明顯的毒性反應，因此，長期的服用Antroquinonol是急性與慢性發炎的患者治療與預防發炎反應的契機。
化學特性
安卓奎諾爾的英文全稱為Antroquinonol。
Antroquinonol(C24H38O4)為發現於牛樟芝之uniquinone衍生物。
Antroquinonol的分子量為390gmol。
純化之Antroquinonol為淡黃色油狀，具有低水溶性之特性（<0.1mg/ml in water）。
純化之Antroquinonol產物具有高度穩定性，可於室溫（25℃）或低溫環境（4℃）維持穩定性至少長達24個月。
Antroquinonol的分子式如下圖所示：
安卓奎諾爾，英文名為Antroquinonol，分子式為C24H38O4，分子量為390g/mol。安卓奎諾爾是發現於牛樟芝的輔酶（ubiquinone）衍生物。
下表為安卓奎諾爾（Antroquinonol）與其他結構衍生物的IC50值。
IC50是指被抑制一半時抑制劑的濃度。IC50值通常用來衡量藥物誘導凋亡的能力，即誘導能力越強，數值越低。
安全性
安卓奎諾爾（Antroquinonol）的安全性試驗
安卓奎諾爾（Antroquinonol）的安全性試驗一：觀察對個體生理行為的影響
老鼠實驗：行為和生理狀態觀察。老鼠實驗：呼吸頻率和肺活量觀察。小獵狗實驗：血壓、心率和心電圖觀察。實驗方法：給實驗對象分別以0，30，100毫克/千克體重/每天的劑量口服安卓奎諾爾。結果：口服安卓奎諾爾對個體生理數據沒有任何不良影響。 安卓奎諾爾（Antroquinonol）的安全性試驗二：觀察對有孕者的影響
●實驗名稱：有孕者以及胚胎器官形成實驗
●實驗方法：在妊娠期第6至15天分別以0，20，40，80毫克/千克體重/每天的劑量餵食孕鼠安卓奎諾爾。
●實驗結果：口服安卓奎諾爾對孕鼠以及體內胚胎器官形成沒有任何不良影響。
安卓奎諾爾（Antroquinonol）的安全性試驗三：基因毒性試驗
●實驗名稱：艾姆斯氏試驗（AMES test）
●實驗方法：分別給代號為TA98，TA100，TA102，TA1535 和TA1537 的感染鼠傷寒沙門氏菌的老鼠分別餵食50-5000微克每單位，觀察其肝組織均漿S9的代謝和激活情況。
●實驗結果：基因突變區域沒有顯著增加。
●實驗名稱：老鼠微核細胞細胞試驗
●實驗方法：分別以25-100毫克/千克體重的劑量連續三日餵食BALC/c小鼠安卓奎諾爾。
●實驗結果：微核細胞無感應現象。
●實驗名稱：最大耐受劑量實驗
●實驗方法：分別以7-500毫克/千克體重/每天的劑量連續7天餵食動物（老鼠和狗）安卓奎諾爾。
●實驗結果：最大耐受劑量建議為100 毫克/千克體重/每天。
安卓奎諾爾（Antroquinonol）的代謝動力學
Antroquinonol的代謝動力學（pharmacokinetic, PK）(老鼠實驗)
Rout | Dose (mg/kg) | AUC0-t (ng/ml*h) | AUC0-∞ (ng/ml*h) | AUC0-t/ AUC0-∞ | Cmax (ng/ml) | Tmax (h) | MRT (h) | T1/2 (h) | RSQ |
IV | 2 | 307.1 | 309.6 | 99.2 | 1026.50 | 0.033 | 0.83 | 0.93 | 0.9904 |
PO | 20 | 137.2 | 153.1 | 89.6 | 187.94 | 0.250 | 2.21 | 2.52 | 0.9751 |
所以的參數都是根據每個時間點的平均血漿濃度時間計算得來。
Antroquinonol的絕對生物利用度(Absolute bioavailability)
Auc0-t for Antroquinonol after Po administration | Dose (mg/kg) | Auc0-t for Antroquinonol after IV administration | Dose (mg/kg) | Absolute bioavailability |
137.2 | 20 | 307.1 | 2 | 4.47 |
Antroquinonol之代謝物（老鼠實驗）
Antroquinonol於組織器官的濃度分布（老鼠實驗：靜脈注射2 mg/kg）
血漿 | 肝 | 心臟 | 肺 | 小腸 | 大腸 | 左腎 | 右腎 | |
AUC0-∞ (ng/ml*h) | 365.7 | 237.2 | 3331.1 | 8510.3 | 489.4 | 562.2 | 1123.2 | 1313.6 |
T1/2(h) | 0.93 | 0.60 | 2.80 | 1.45 | 0.60 | 0.71 | 0.65 | 0.63 |
組織器官濃度分布圖：
安卓奎諾爾的毒理試驗項目列表
台灣國鼎生技投入數億元，對萃取自牛樟芝的安卓奎諾爾（antroquinonol）的安全性進行了實驗驗證。這些毒理實驗包括：安卓奎諾爾（antroquinonol）最大耐受量的動物實驗；針對有孕者的安全性實驗；安卓奎諾爾（antroquinonol）的基因毒性實驗等等。這些實驗證實：安卓奎諾爾（antroquinonol）是全球唯一無毒副作用的天然抗癌分子。安卓奎諾爾（antroquinonol）在成都華西醫院附屬國家中草藥毒理評估中心完成了90天毒理試驗，同時安卓奎諾爾（antroquinonol）還通過了中國國家科學院上海毒理中心的認證，證實安卓奎諾爾（antroquinonol）對正常細胞沒有毒性。
有效性
國鼎生技投巨資，針對安卓奎諾爾（Antroquinonol）的藥理作用機制進行了實驗研究。例如：對不同類型癌細胞的抑制作用的細胞株實驗；安卓奎諾爾（Antroquinonol）的藥物機制實驗；針對肺癌的抑制的老鼠實驗等等。實驗證實，安卓奎諾爾（Antroquinonol）能有效地抑制癌細胞的生長並促使其凋亡。具體實驗項目列表如下圖：
專利
Antroquinonol（安卓奎諾爾）獲得美國六項專利技術
1.牛樟芝萃取物環乙烯酮及套用（抑制癌細胞生長）
United States Patent: US 7,342,137 B1 Cyclohexenone Compounds from Antrodia Camphorate and Application Thereof本發明涉及一種新的化合物，這是牛樟芝分離和純化提取物，尤其是4-羥基-2，3-二甲氧基-6-甲基-5（3,7,11 - 三甲基- dodeca-2 ,6,10-trienyl）環己-2-烯酮，其使用在抑制腫瘤生長。它是第一次被發現牛樟芝可套用在抑制癌細胞的增長，如乳腺癌，肝癌和前列腺癌，被用來作為一種藥品的成份，抑制腫瘤的生長;或進一步被套用在預防心臟和血管疾病或通過其抗氧化活性的健康需求的膳食補充劑。
2.牛樟芝萃取物環乙烯酮的保護肝臟的作用
United States Patent: US 7,456,225 B1 Liver Protection Compounds of the Cyclohexenone Type from Antrodia Camphorate本發明涉及用於保護肝臟的牛樟芝複合物，尤其是提取物：4 - 羥基-2,3 - 二甲氧基-6-甲基-5（3,7,11 - 三甲基dodeca-2，6 ,10-trienyl）- 環己二烯酮是孤立的從牛樟芝中。根據本發明的環己烯酮化合物有助於減輕由化學品引起的肝損傷和肝纖維化和降低谷丙轉氨酶（ALT）和天冬氨酸轉氨酶（AST）的水平。通過增加谷胱甘肽過氧化物酶（GSHPx）的內容和過氧化氫酶（CAT），環己烯酮進一步減少對肝臟的損害和自由基引起的氧化壓力，增強抗氧化能力，並達到保護肝臟的效果。
3.牛樟芝之新化合物對於癌症的抑制作用
United States Patent: US 7,385,088 B1 Compounds from Antrodia Camphorate：本發明涉及一種新的化合物，其作用特別是Antroquinonol（安卓奎諾爾）B 和Antroquinonol（安卓奎諾爾）C 分離牛樟芝提取物可有效抑制癌細胞的生長。首次報導從牛樟芝的化合物，不僅適用於乳腺癌，肺癌，肝癌和前列腺癌的生長抑制，也適用於腫瘤細胞的抗癌藥用成分。
4.抑制B型肝炎病毒
United States Patent: US 7,411,003 B1 Inhibition of Hepatitis B Virus by Cyclohexenone Compounds From Antrodia Camphorate：本發明涉及用於抑制HBV的牛樟芝複合物，尤其是提取物：4 - 羥基-2,3 - 二甲氧基-6-甲基-5（3,7,11 - 三甲基dodeca-2，6 ,10-trienyl），環己烯酮，這是從牛樟芝分離出來，其在抑制B肝病毒有效的使用。環己烯酮根據本發明的化合物表明HBV分泌的人類肝癌細胞株HepG2 2.2.15細胞毒性，減少B肝病毒顆粒的合成，進一步抑制合成HBsAg和HBeAg有效地實現抑制B肝病毒的目標。
5.減緩生理疲勞、抗疲勞
United States Patent: US 7,468,392 B1 The patent of Anti-Fatigue Cyclohexenone Compounds From Antrodia Camphorate：本發明涉及到牛樟芝複合使用，以延緩生理疲勞;尤其是從牛樟芝中分離出來的提取物：4 - 羥基-1,3 - 二甲氧基-6-甲基-5（3,7,11 - 三甲基dodeca-2 ,6-10-trienyl）- 環己二烯酮，用於延緩疲勞。根據本發明的高強度後用80%VO.sub.2max的即時補充化合物能促進肌酸磷酸激酶和在人體血液中氨的代謝，有利於人體機能的恢復，進一步達到延緩生理功能疲勞。
6.治療自身免疫性疾病（比如：紅斑狼瘡）
United States patent: US 7,501,454 B2 Cyclohexenone Compounds from Antrodia Camphorate to Treat Autoimmune Diseases：本發明涉及到的化合物用於治療自身免疫性疾病，尤其是牛樟芝提取物：4 - 羥基-2,3 - 二甲氧基-6-甲基-5（3,7,11 - 三甲基dodeca-2，6,10-trienyl）- 環己二烯酮，牛樟芝分離提取。並在減輕自身免疫性疾病，如系統性紅斑狼瘡（SLE）的症狀。根據本發明的環己烯酮化合物有助於降低蛋白尿水平和抗核抗體滴度在SLE哺乳動物，以減輕腎臟炎症和疾病，以及抗核抗體引起的自我傷害。然後可以實現無副作用物質的自身免疫性疾病和腎臟疾病的預防和治療的目的。
