孤獨症相關基因CNTN4在神經元生長過程中的作用機制研究

孤獨症相關基因CNTN4在神經元生長過程中的作用機制研究

《孤獨症相關基因CNTN4在神經元生長過程中的作用機制研究》是依託中南大學,由郭輝擔任項目負責人的青年科學基金項目。

基本介紹

  • 中文名:孤獨症相關基因CNTN4在神經元生長過程中的作用機制研究
  • 項目類別:青年科學基金項目
  • 項目負責人:郭輝
  • 依託單位:中南大學
項目摘要,結題摘要,

項目摘要

孤獨症是一種嚴重影響兒童健康的神經發育障礙性疾病,發病率已高達1/50。前期研究我們發現3例孤獨症患者攜帶了打斷CNTN4基因的拷貝數變異。進一步,我們發現CNTN4分泌蛋白能夠促進神經元的生長,而且利用酵母雙雜交發現CNTN4可以和ITGB1以及RGMB這兩個與神經發育密切相關的跨膜蛋白相互作用。另外,我們還構建了CNTN4基因敲除小鼠。基於這些研究基礎,本項目將繼續研究CNTN4參與神經元生長的作用機制,重點研究CNTN4對神經元生長的促進作用與ITGB1和RGMB介導的信號通路的關係。我們還將對CNTN4孤獨症相關的突變體進行功能研究並重點研究其對神經元生長和信號傳導的影響。最後利用構建的CNTN4基因敲除小鼠在體研究CNTN4對神經元生長和突觸發生的影響並評估CNTN4敲除小鼠的行為學表型。本項目對闡明CNTN4如何參與神經發育及孤獨症的分子發病機制具有重要意義。

結題摘要

CNTN4為重要的含有神經免疫球蛋白結構域的細胞粘附分子成員,參與多種神經發育疾病的發病風險,包括孤獨症,精神分裂症等。本項目在前期遺傳學及初步功能探索的基礎上對CNTN4參與神經發育的機制及相關的神經元和小鼠表型進行進一步深入研究。主要研究結果如下:(1)發現 CNTN4 OE增加樹突複雜度,而KD則降低樹突棘密度,並只對興奮性突觸有影響;(2)孤獨症相關的CNTN4錯義突變不能發揮促進神經元生長和樹突發育的功能,可能為丟失功能性突變;(3)發現 CNTN4可能通過影響樹突棘密度參與神經微環路的形成,並且這一機制可能是通過與APP 相互作用參與的;(4)發現 CNTN4 KO小鼠出現多動,焦慮/抑鬱降低,節律異常等一系列躁狂表型;KO小鼠前額葉皮層GluR1表達下降,額葉皮層mEPSC幅度和頻率下降,興奮/抑制性神經傳遞失衡。本項目順利完成了預期研究內容,達到預期目標,研究結果為進一步闡明CNTN4參與神經發育的分子機制奠定重要基礎,同時提供了一個研究躁狂相關表型分子機制的一個重要動物模型。

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