《孤獨症易感基因GRIN2B在神經元突觸可塑性形成的功能研究》是依託中南大學，由許曉娟擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：孤獨症易感基因GRIN2B在神經元突觸可塑性形成的功能研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：許曉娟
- 依託單位：中南大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
孤獨症是一種嚴重影響兒童健康的神經發育性疾病。其發病率在全球高達1%。孤獨症的病因學及發病機制尚未闡明，流行病學調查顯示遺傳因素是孤獨症的主要病因，包括染色體異常、拷貝數變異、罕見基因變異等。GRIN2B是近年來新發現與孤獨症相關的基因。現有研究發現與孤獨症相關的GRIN2B突變主要包括GRIN2B基因斷裂和點突變。本研究前期工作中，我們通過傳遞不平衡和case-control分析, 發現GRIN2B基因與中國孤獨症顯著相關，並通過測序在孤獨症患者中鑑定2個未報導的GRIN2B錯義突變，提示GRIN2B是中國人群孤獨症易感基因。GRIN2B是NMDA受體家族亞基之一，其編碼的蛋白NR2B與NR1形成神經元遞質門控離子通道，參與突觸可塑性及學習記憶。本項目擬闡明突變體NR2B是否導致突觸可塑性異常及參與孤獨症發生的機制。
結題摘要
目的： GRIN2B在孤獨症發病中機制研究 方法：利用全基因組關聯分析的方法和Sanger測序，分析了NR2B的常見變異與中國漢族人群自閉症的關聯性。利用體外培養小鼠神經元細胞模型，研究GRIN2B對神經元發育及生長的影響。利用果蠅模型，研究GRIN2B相關神經環路。 結果： （1）通過GWAS的方法，對兩組中國人群（第一組為孤獨症核心家系，總計825人；第二組為散發病例和正常對照，總計1120人）進行關聯研究。經過meta分析和多重檢驗後發現11SNP微點與孤獨症顯著相關（P,comb＜0.05）。通過SANGER測序的方法，首次發現NR2B的單體型與自閉症相關。 （2）GRIN2B突變體與野生型在HEK293細胞中的表達和定位無區別。 （3）在體外培養的神經元中干擾或者過表達GRIN2B，神經元軸突和總神經突的長度不變，軸突分支數目無顯著變化，神經元樹突棘密度棘密度無顯著差異。 （4）在體外培養的神經元中干擾GRIN2B，神經元活化下降，鈣釋放頻率下降。 （5）在果蠅中干擾Unr的表達，果蠅運動能力異常。在神經元特異性干擾後，果蠅節律表現出異常。 結論： （1）GRIN2B與孤獨症的發病相關。 （2）GRIN2B表達異常可能導致神經元功能性缺失。 （3）果蠅Unr基因表達量降低後會出現運動異常和節律異常。
