女性的青春期延遲

介紹

女性的青春期發育並非生殖系統的獨立事件，受全身健康狀況的影響，如營養不良、過瘦、過胖。由於青春期發育的年齡在地區和民族之間存在一定差異，具體年齡界限難以確定。一般認為青春期與性發育的開始年齡落後於一般正常兒童平均年齡的2.5個標準差以上即應視為青春期發育延遲。

發病原因

引起女性青春期發育延遲（female delayed puberty）的病因很多，包括體質性或家族性因素，下丘腦，垂體和性腺疾病，內分泌疾病，染色體異常，全身慢性或消耗性疾病，以及營養，精神，心理障礙與運動等。根據病因特點可將女性青春期發育延遲分為3類：①體質性（特發性）青春期延遲，②低促性腺激素性青春期延遲，③高促性腺激素性青春期延遲，下丘腦-垂體的病變所致者多為低促性腺激素性（血FSH，LH降低），而累及生殖腺的病變所致者多為高促性腺激素性（即血FSH，LH增高）青春期發育延遲。

發病機制

下丘腦垂體疾病：其性徵不發育是由於下丘腦或垂體功能障礙所致，表現為低促性腺激素性的性腺功能低下，這種功能障礙可由於腫瘤，感染，損傷或先天性缺陷造成，也可能因其他各種原因影響了GnRH的分泌量或其脈衝分泌節律所引起，中樞神經系統腫瘤主要有顱咽管瘤，松果體瘤，異位松果體瘤，生殖細胞瘤及泌乳素瘤等，其他中樞神經系統疾患可能為中樞神經系統感染，損傷或先天畸形等，有一種情況叫孤立性促性腺激素缺乏，患者只是促性腺激素的缺乏而不伴有生長激素或其他垂體激素的異常，身材不矮，因性激素水平低下，骨骺閉合減慢，使長骨得以生長，患者表現為四肢長，指距大，上身與下身的比例減小。

Kallmann綜合徵是一種較常見的孤立性促性腺激素缺乏，達青春期年齡仍無性徵發育，常伴有嗅覺障礙和其他畸形，該病是一種非均一性的遺傳病，可為常染色體顯性遺傳，常染色體隱性遺傳或X性連鎖遺傳，由於遺傳方式不同，Kallmann綜合徵的類型多種多樣。

嚴重的全身和慢性消耗性疾病，營養不良等均可因功能性促性腺激素缺乏而導致青春延遲，甲狀腺功能低下和庫欣病亦常與青春延遲有關，神經性厭食是一種功能性的促性腺激素低下，常見於執意減肥或精神緊張型女孩，因不能正常進食，導致嚴重的低體重，怕冷，性徵不發育，原發閉經或繼發閉經，神經性厭食若發生在青春前期會導致青春延遲，有些高強度訓練的運動員或芭蕾舞演員等因運動量大，身體中脂肪過少，其青春發育，月經初潮均較同齡女孩晚，青春期前高泌乳素血症會發生青春延遲，但較為少見，近年來的研究還提出青少年吸毒亦可會導致青春延遲。

卵巢疾病：因卵巢本身發育不全或功能障礙所致的性徵不發育，由於卵巢功能低下，不能合成和分泌足夠的性激素，干擾了對垂體和下丘腦的負反饋調節，使促性腺激素分泌增加，導致FSH和LH水平升高，E2水平低下，故又稱高促性腺激素性的性腺功能低下，此種情況以先天發育異常為多見並常表現為性幼稚，有一種先天性性腺發育不全，又稱Turner綜合徵，是一種X染色體數目或結構異常的先天性疾病，其典型的核型為45，X或其他變異形式，患兒因卵巢不發育，性激素缺乏而性徵不發育，呈性幼稚狀態，除此以外，還常有一組軀體異常特徵，如個矮，頸狀蹼，多面痣，桶狀胸，肘外翻等以及內臟的多發畸形，高促性腺激素性的性腺功能低下還見於46，XX和46，XY單純性腺發育不全，亦表現為性幼稚，幼年時切除卵巢或因卵巢部位的放療或化療損害了卵巢功能，均可影響青春發育。

症狀

體質性(特發性)青春期延遲 體質性青春期延遲是兒童青春期發育延遲的主要原因之一，此類患者常有陽性家族史，患者母親多有月經初潮推遲或其父親和同胞兄弟姐妹有青春期延遲(14～18歲)病史，認為其主要原因是GnRH脈衝發生器的激活延遲，造成在青春期年齡時，下丘腦沒有產生足夠強的GnRH釋放脈衝，以致全身促性腺激素細胞不能有效地刺激產生LH和FSIH，GnRH水平與患者年齡相比呈現功能性缺乏，但和其生理性發育是一致的，腎上腺皮質功能初現和性腺功能初現往往落後，這一點與單一性促性腺激素缺乏症患者不同，後者腎上腺功能初現往往在正常年齡發生。

患者於13～16歲仍缺乏任何第二性徵的發育，其特徵為身材矮小，幼稚，從外觀上估計其年齡較實際年齡要小，但患兒完全健康，智力正常，大約60%的兒童其家族成員(尤其是父，母)有類似晚熟病史，體質性青春期延遲患兒出生時，體重和身高一般是正常的，但在生後的最初幾年內生長發育速度相對緩慢，並伴隨骨齡成熟延遲，其身高常常相當於相應年齡兒童身高的第3個百分位點或低於此值，在整個兒童期身材矮小，波動在相應年齡的第3個百分位點上下，但其身高增長速度接近正常，大約為每年5cm在正常兒童出現生長發育驟長的年齡階段，體質性青春期發育延遲兒童的生長發育仍緩慢，與其同伴間的差異逐步擴大，在第二性徵發育延遲的同時其身高和骨齡成熟度均相應落後(1～3年)，但當達到一定年齡時則會自發地出現第二性徵發育成熟和身長突增，同時身高和骨骼亦達到正常，本症患兒青春期的啟動落後於實際年齡，但和骨齡往往一致，女孩骨齡11～13歲時就會出現青春期的LH分泌增加，初為睡眠相關的夜間LH脈衝分泌，以後白天亦出現LH分泌峰，骨齡超過18歲仍無青春期啟動者，以後絕大部分患者不能出現青春期發育，但有例外。

體格檢查可見身材矮小外，其他(包括外生殖器)均正常，營養狀況良好，部分兒童可出現早期青春期發育的某些特徵，如陰道黏膜改變，長出淺色毛髮，有時甚至可表現出非常早期的青春期乳腺發育徵象，內分泌功能檢查及頭顱X線，CT等檢查均正常，促性腺激素水平和對GnRH的反應低於實際年齡而與其骨齡相適應，血漿GH對各種刺激試驗的反應正常或降低，但攝入小劑量性激素後則恢復正常。

高促性腺激素性性腺功能減退症 大多數患者系遺傳因素導致的性腺分化和發育異常，如Turner綜合徵核型為45，XO或其變異型，呈女性外表，身材矮小，性幼稚，乳腺不發育，原發性閉經，常伴有身體的畸形，單純性性腺發育不全亦常見，核型46，XX，46，XY，其他病因導致高促性腺激素型青春期延遲者較少見，青春期前女孩因其他疾病進行化療或盆腔放療均可引起青春期發育延遲，此外，自身免疫性卵巢炎，因卵巢功能衰竭而引起原發性閉經，月經稀少或青春期發育停止等，卵巢抵抗是一種少見的原發性性腺功能減退症，患者PSH和LH受體異常，血FSH，LH水平升高，其他病因為17α-羥化酶缺陷導致性激素合成障礙，半乳糖血症者十分罕見。

體質性青春期延遲必須排除各種病理性病因方面的診斷，如患者具備下列特徵即可診斷為體質性青春期延遲：①兒童期生長發育速度基本正常，而進入青春發育期年齡後出現發育落後，骨齡成熟相應延遲;②第二性徵發育晚於正常兒童性徵發育平均開始時年齡的2～2.5標準差以上;③有類似家族史;④無異常病史，體格檢查正常，實驗室篩查試驗正常，⑤當患兒骨齡接近正常青春期開始發育年齡時，自發出現性徵的發育和生長突增，GnRH刺激試驗對體質性和病理性青春延遲的鑑別診斷有重要價值。

治療

青春期延遲的治療主要根據引起本症的病因和疾病的性質而定。

體質性青春期延遲因該症患兒最終會出現青春期啟動，一般不需治療，但要提供必要的諮詢，解除兒童和家長的顧慮及擔心，消除自卑感，同時對患兒性徵發育進行定期評價和有關激素的檢查，若某些患兒因發育落後於同齡人而產生精神壓力，甚至出現精神心理和行為方面的異常，必要時可適當給予藥物治療，選用短程激素療法以刺激性徵的出現，用藥前必須向兒童及家屬詳細說明藥物治療預期達到的目的和可能出現的副作用，儘量讓兒童及家長自己選擇是採用藥物治療抑或繼續觀察，女孩口服炔雌醇5～10µg/d或結合雌激素(妊馬雌酮)0.3～0.625mg/d，連續服用3～6個月，並定期檢查患者性徵和身材發育情況，體質性青春期延遲患者經治療後，尤其骨齡達13～14歲，青春期會自發啟動，否則應考慮病理性原因。

預後

對於高促性腺激素性的性腺功能低下的治療則只能用雌激素補充替代治療，補充雌激素可促使第二性徵發育，與孕激素配合套用能有類似月經的周期性子宮出血，一般無生育希望，除非用借卵助孕技術，有Y染色體存在的性腺發育不全，因這種性腺發生惡性腫瘤的幾率很高，故應儘早行性腺切除，術後用雌激素替代治療。骨齡超過18歲仍無青春期啟動者，除個例外，絕大部分患者不能出現青春期發育。

檢查

血，尿常規，紅細胞沉降率，肝，腎功能等檢測可了解全身情況，必要時測血糖，尿糖，肝腎功能等。

內分泌激素測定 主要測定促性腺激素(FSH，LH)和性激素(雌二醇，睪酮)，測定雌二醇水平可以了解卵巢的功能狀況，當E2>33.03pmol/L(9pg/ml)，一般認為已有青春期功能活動，但E2常有波動不能僅以此作為診斷依據，正常青春期啟動時夜間LH分泌增加，因而測定夜間LH更有診斷價值，GnRH興奮試驗對於鑑別體質性和病理性青春期延遲，鑑別垂體抑或下丘腦病變均有重要價值，正常情況下，靜脈注射GnRH後，受試者出現與年齡相適應的血漿LH和FSH反應，在原發性性功能不全和Turner綜合徵等患者，其反應增強，下丘腦和垂體功能減退反應降低，而在體質性青春期發育延遲者其反應性與其骨齡相適應。

全垂體功能低下時，GH水平低下，但GH稍低於正常水平時，不能除外體質性青春期延遲，因體質性青春期延遲GH水平往往稍低於正常，兩者可有重疊，T3，T4，TSH測定了解有無甲狀腺功能低下，必要時測定腎上腺皮質功能狀況，了解有無腎上腺功能初現。

X線檢查：手腕平片測定骨齡應列為常規檢查，因青春期起始與骨齡的相關性明顯於其與實際年齡的相關性，頭顱X線檢查，顱咽管瘤大多有鞍區異常，且70%呈現鈣化，因此側位平片檢查可協助診斷。

B超檢查 可了解卵巢大小，形態及子宮發育情況，也有助於腹部其他病變的診斷。

CT和MRI檢查CT和MRI對於中樞神經的腫瘤具有重要的診斷價值。

染色體檢查 對於性腺發育不全或某些特殊面容體徵者常提示需染色體核型分析。

腹腔鏡檢及性腺活檢 對疑有卵巢病變（如卵巢發育不良或腫瘤）者，必要時可行腹腔鏡檢查及性腺的活檢相適應。全垂體功能低下時，GH水平低下，但GH稍低於正常水平時，不能除外體質性青春期延遲，因體質性青春期延遲GH水平往往稍低於正常，兩者可有重疊，T3，T4，TSH測定了解有無甲狀腺功能低下，必要時測定腎上腺皮質功能狀況，了解有無腎上腺功能初現。