大顆粒淋巴細胞白血病

大顆粒淋巴細胞白血病(Large granular lymphocytic leukemia，LGLL)，1977年開始提出，是一種伴外周血大顆粒淋巴細胞增多的慢性中性粒細胞減少性臨床綜合徵1985年左右正式命名其細胞遺傳學為克隆性異常，確定了其惡性腫瘤的性質。常用名還有：Tγ淋巴細胞增殖性疾病、伴顆粒淋巴細胞的淋巴細胞增殖性疾病、T慢性淋巴細胞白血病等。

簡介

FAB協作組把其歸為慢性T淋巴細胞白血病。大顆粒淋巴細胞(LGL)占正常外周血單個核細胞的10%～15%，包括CD3- (NK細胞)和CD3+(T細胞)兩個細胞群因此，REAL分類將LGLL分為T-LGLL和NK-LGLLT-LGLL為CD3+克隆增殖，T細胞受體重排研究可證明其單克隆性；NK-LGLL為CD3-克隆增殖細胞遺傳學檢查可證明其克隆性。

流行病學

CD3+ LGLL約占LGLL的85%，常見於老年患者，中位發病年齡60(4～88)歲，僅10%的患者年齡在40歲以下兒童病例罕見；無性別差異NK-LGLL發病年齡小中位年齡39歲。

病因

T-LGLL的病因不詳，可能與HTLV1/Ⅱ樣反轉錄病毒有關NL-LGLL與EB病毒感染有關。

發病機制

LGL的克隆性增殖需要幾個步驟：抗原應答反應、特異淋巴因子(如IL-12、IL-15等)的加入Fas/Fas配體凋亡調控途徑的調控異常發病可能與HTLV Ⅰ/Ⅱ樣反轉錄病毒有關並曾分離出HTLV-Ⅰ型病毒；HTLV-Ⅱ型病毒的pol、px基因區域已克隆和測序。EB病毒感染可能與NK-LGLL的發生有關，日本報導NK-LGLL的EB病毒感染率達50%以上；採用不同的方法可檢測到EB病毒的RNA或核抗原。

臨床表現

T-LGLL約占LGLL的85%常見於青年患者 1/3的患者就診時可無症狀；初始症狀包括反覆細菌感染(常與中性粒細胞減少有關)疲乏，20%～30%的患者可有夜間盜汗、體重下降。主要體徵：20%～50%的患者有脾臟腫大肝臟腫大占20%淋巴結腫大、肺浸潤少見。

NK-LGLL進展較快，發病年齡小中位年齡39歲。初始症狀主要是發熱夜間盜汗、體重下降等B細胞疾病的症狀以及肝脾腫大。大多數患者有骨髓浸潤有時可伴骨髓纖維化。有些患者可有胃腸道受累，類風濕關節炎罕見。

併發症： 反覆感染髮熱；肝脾腫大；骨髓纖維化是LGLL最常見的合併症。

診斷

臨床表現

1.臨床表現有反覆感染，脾臟輕度腫大，無皮膚損害。

2.血象細胞計數中度升高，中性粒細胞明顯減少，淋巨細胞數>5×109/L其中LGL占50%～90%，持續3個月。

3.骨髓象可見紅系細胞增生低下，髓系細胞或熱障礙LGL呈間質性浸潤。

4.免疫表型為CD3+CD8+、CD16+TCRαβ+GD4- CD5- 、CD7- 、CD25- 、CD56- 。

鑑別診斷

慢性或周期性中性粒細胞減少患者或PRCA、類風濕因子陽性伴LGL增多的患者應考慮T-LGLL的可能。巨細胞病毒和HIV病毒感染可導致輕微的LGL細胞增多有些患者CD3-的LGL細胞增多但缺乏：NK-LGLL的臨床表現呈慢性病程，細胞遺傳學研究可證明其LGL為多克隆增生。

檢查

實驗室檢查

1.外周血 可有貧血,血小板減少中性粒細胞減少,絕對值常<0.5×109/L,淋巴細胞絕對值增高,LGL明顯增高。

2.骨髓象 示髓系細胞成熟障礙LGL浸潤,漿細胞可增高。

3.酸性磷酸酶(ACP)染色強陽性,非特異性酯酶(ANAE)染色弱陽性或陰性。

4.類風濕因子 60%陽性,80%抗核抗體陽性,41%可有抗中性粒細胞抗體和抗血小板抗體,常有單克隆高丙球蛋白血症。細胞免疫缺陷,NK細胞減少,活性降低。

5.Coombs試驗陽性,T-LGLL約占50%

其它輔助檢查

1.骨髓活檢 常發現B淋巴細胞結節和瀰漫分布的LGL粒細胞成熟停滯和PRCA亦可見到。

2.淋巴結脾臟活檢 主要發現紅髓和脾結節的白血病浸潤,漿細胞增多,顯著的生髮中心。

3.根據臨床表現、症狀和體徵選擇X線、B超、心電圖檢查。

治療

治療方法

(1)糖皮質激素治療，可改善症狀。

(2)甲氨蝶呤10mg/周有效率可達60%

(3)中性粒細胞減少伴反覆感染者可用環孢素(環孢素A )12mg/(kg·d), 皮下注射；非格司亭(G-CSF) 75μg皮下注射，1次/d；莫拉司亭(GM-CSF) 75μg皮下注射，1次/d；莫拉司亭(GM-CSF )75μg皮下注射，1次/d

(4)伴有輸血依賴的貧血或純紅再障者，用環孢素(環孢素A) 12mg/(kg·d)1個月，待血紅蛋白逐漸上升淋巴細胞下降以150mg2次/d 維持。

(5)脾大伴有免疫性血小板減少，紫癜、溶血性貧血，可行脾切除。

(6)嘌呤類似物晚期病例可選用氟達拉賓，Z-CDA,DCT。

(7)T-LGLL的病程多較慢中位生存期可達10年以上，大多數患者需要治療，治療指征和方法見表1。

療效標準

(1)CR：無臨床症狀及脾大,血象正常,淋巴細胞<4×109/L,LGL絕對值<2×109/L。

(2)PR：脾臟縮小>50%,外周血ANC>1.5×109/L或較前增加>50%,淋巴細胞較前減少>50%。

(3)穩定：症狀及實驗室檢查無變化。

(4)惡化症狀加重：脾臟增大>50%,ALC增加>50%

預後預防

預後

T-LGLL治療反應較好,中位生存期可達10年以上；NK-LGLL預後差,診斷後2個月內死亡。

預防

增強體質,加強鍛鍊,預防病毒感染。