《基於Irf8的突變體建立斑馬魚白血病模型》是依託西南大學，由李禮擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：基於Irf8的突變體建立斑馬魚白血病模型
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：李禮
- 依託單位：西南大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
白血病是一類極其嚴重的血液系統疾病，具有較高的致死率，危害極大。白血病的發生髮展是白細胞異常發育的結果，因此研究白細胞的發育機理並尋找能夠治療白血病的新型小分子藥物具有極大的社會意義。本項目通過TALEN技術構建了白細胞發育缺陷的irf8突變體。初步研究結果提示irf8突變體的純合子可以存活，並表現出髓系白細胞發育的缺陷，主要為粒細胞的大量增生。Irf8突變體的表型與臨床的髓系白血病表型相似，提示了基於irf8突變體的純合子建立斑馬魚髓系白血病的可能性。同時，結合已有的基於pu.1G242D突變體構建的M2型髓系白血病模型，和能夠活體實時觀測白細胞發育狀況的Tg(coro1a:eGFP;lyz:Dsred)，高通量的小分子化合物篩選勢在必行。本研究將為進一步解析白細胞發育和白血病發生髮展的機理並尋找治療白血病的有效小分子藥物提供富有價值信息和參考。
結題摘要
白血病是極為嚴重的一類血液系統的惡性腫瘤，危害極大。調控白細胞前體增殖、分化和成熟的眾多因子的突變是導致白血病發生的重要因素。IRF8是較為常見在白血病進程中扮演重要角色的調控因子。臨床研究表明約79%的慢性髓系白血病(CML)和66%的急性髓系白血病(AML)病人表現為IRF8水平的降低或缺失。IRF8功能缺失的小鼠會患慢性和急性髓系白血病。但對於IRF8調控髓系白血病的分子機制仍知之甚少。 通過對穩定遺傳的irf8Δ57/Δ57和irf8Δ11/Δ11突變體的表型分析，結果表明irf8突變體中腎臟血的前體細胞群體大量增生，這些前體細胞中大部分都表現為未分化的blast cell狀態，irf8突變體的成魚會表現出髓系白血病的表型。因此，基於irf8突變體的髓系白血病模型成功創建。進一步研究表明，Mertk-ERK信號通路在irf8突變體中過度活化。在髓系細胞中過表達Mertk也會使斑馬魚出現髓系白血病的表型。且當Mertk及ERK功能受到抑制時，irf8突變體的白血病症狀會出現明顯緩解。因此，Irf8-Mertk-ERK信號通路在髓系白血病發生中作用重大。同時，對於irf8Δ57/Δ57/pu.1G242D/G242D斑馬魚進行細緻分析發現irf8和pu.1功能同時缺失時白血病的發生進程加快且表型更加嚴重。因此，IRF8和PU.1協同調控著髓系細胞的發育並阻止白血病的發生。整個研究進一步擴寬了學界對於IRF8調控髓系白血病發生機制的認識，為治療白血病提供了新視角。 在課題執行中，建立了“阿片類藥物引起的腸功能紊亂疾病（Opioid-Induced Bowel Dysfunction (OIBD)”斑馬魚模型），並發現這種症狀的產生源於乙醯膽鹼信號通路活性的抑制。此項研究成果發表在《Scientific Reports》。同時，本研究還成功建立了斑馬魚幼魚的嚴重細菌感染模型，解析了嚴重細菌感染導致的髓系應急造血過程。進一步揭示了Pu.1在正常和應急狀態下髓系細胞發育中的作用。整個研究創建了嚴重細菌感染模型並初步揭示了分子機制。研究成果發表在《Scientific Reports》。
