《基於腦內PDE4D4/5的新型抗抑鬱藥物潛在靶標的研究》是依託中國人民解放軍軍事科學院軍事醫學研究院，由王真真擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：基於腦內PDE4D4/5的新型抗抑鬱藥物潛在靶標的研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：王真真
- 依託單位：中國人民解放軍軍事科學院軍事醫學研究院
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
磷酸二酯酶4（PDE4）是調節cAMP-CREB通路功能的關鍵酶，PDE4抑制劑具有確切的抗抑鬱作用，且顯著優於臨床一線藥，但其（亞）亞型非選擇性限制了PDE4抑制劑的臨床套用，而由於目前缺乏（亞）亞型選擇性抑制劑，至今PDE4亞型和亞亞型在抑鬱症及其治療中的作用遠未闡明，嚴重限制了高選擇性新藥的研究。前期證實，PDE4D是PDE4中介導抗抑鬱行為的關鍵亞型，且其中PDE4D4/5兩個亞亞型具有非常重要的作用。本項目在前期研究基礎上，採用特定腦區（海馬）microRNA敲減和基因過表達技術，結合細胞生物學、分子生物學和行為藥理學等技術，比較海馬PDE4D亞型中D4和D5兩個亞亞型對抗抑鬱行為的關鍵調節作用，在此基礎上基於神經可塑性探討D4和D5所介導行為效應的分子細胞機制。本項目著眼於抗抑鬱藥物潛在新靶標的研究，為基於PDE4的更具選擇性的靶標和新藥研發奠定理論基礎。
結題摘要
抑鬱症（Depression）是一種以情緒低落、悲觀厭世、食慾和睡眠障礙為主要特徵的慢性綜合徵，幾乎見於各個年齡階段，且近年來的患病率呈現不斷攀升趨勢。目前精神科、內科的抑鬱症患者非常普遍，且具有高發病率、高自殺率和低就診率、低治療率的特點。由於抑鬱症患者往往伴有藥物和酒精濫用以及自殺傾向，而臨床一線抗抑鬱藥又無法取得滿意療效，因此尋找治療抑鬱症的理想藥物顯得愈加迫切。磷酸二酯酶4（phosphodiesterase-4，PDE4）抑制劑rolipram抗抑鬱效應確切，而且與臨床一線抗抑鬱藥相比具有起效更快、作用更強和能改善認知功能的優點，但由於rolipram是亞型非選擇性抑制劑，其伴發的噁心、嘔吐等嚴重副作用使患者無法耐受，新藥研發進程終止於Ⅱ期臨床試驗階段。因此，從PDE4中發掘介導其生物學效應的關鍵亞型，對突破該領域的基礎研究和新藥研發的瓶頸具有重要意義。本項目旨在研究基於PDE4D4、PDE4D5的抗抑鬱藥物潛在藥物靶標，探討其對抗抑鬱行為的關鍵調節作用及其深入機制。通過研究發現，在行為絕望模型和慢性應激模型上，PDE4D4/5在PDE4抑制劑抗抑鬱效應中發揮主要作用，而且PDE4D4/5在PDE4抑制劑促認知和治療抑鬱伴發的認知障礙中也發揮了主要作用。此外，PDE4D4/5可能不是介導PDE4抑制劑副作用的關鍵剪接變體。進一步研究發現，PDE4D5在抑鬱、認知行為和神經可塑性調節中的作用可能比PDE4D4更為重要。這些研究結果為開發高選擇性的高效低毒的磷酸二酯酶亞型抑制劑提供了實驗依據，為將其套用到臨床治療抑鬱症和抑鬱伴發的認知障礙奠定了基礎。
