基於PDE4D的抗抑鬱藥潛在新靶標及其調節機制的研究

《基於PDE4D的抗抑鬱藥潛在新靶標及其調節機制的研究》是依託中國人民解放軍軍事科學院軍事醫學研究院，由李雲峰擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：基於PDE4D的抗抑鬱藥潛在新靶標及其調節機制的研究
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：李雲峰
• 依託單位：中國人民解放軍軍事科學院軍事醫學研究院

中文摘要

磷酸二酯酶4（PDE4）抑制劑是目前新型非單胺能抗抑鬱藥代表方向，但因其有致嘔吐等副反應尚未有新藥上市。因此，從PDE4四個亞型中發現介導其抗抑鬱效應而又避免其副反應的關鍵亞型，對突破該領域新藥研究的瓶頸具有重要意義。前期研究發現，PDE4D亞型可能在抑鬱症調節中具有重要作用。本研究以PDE4D亞型為核心，採用海馬或前額皮層等敏感腦區微注射靶向病毒質粒，以敲減或過表達PDE4D，正反兩方面證實其靶向調節作用和行為學效應，探討它對抑鬱症發生中關鍵環節的調節機制，進而設計合成其小分子抑制劑驗證其重要作用，多角度研究其作為新型抗抑鬱藥潛在靶標的重要價值，為抑鬱症發生病理生理機制研究和基於PDE4D的更具選擇性的非單胺能抗抑鬱新藥研究奠定基礎。

結題摘要

本項目以磷酸二酯酶4D（PDE4D）亞型為核心，採用基因敲減、過表達等多層次研究，闡明了PDE4D及其長型剪接變體（PDE4D4和PDE4D5）與抑鬱-認知行為的密切關係及其分子細胞調控機制，系統證實了PDE4D長型剪接變體作為新型抗抑鬱藥潛在靶標的重要價值（其中包括它對抑鬱症發生中關鍵環節的調節機制）。研究發現，PDE4D及其長型剪接變體在海馬神經元再生和長時記憶行為中發揮了關鍵的作用，該作用由cAMP-CREB通路所介導。在PDE4D的11個剪接變體中，位於海馬和前額皮層長型剪接變體，尤其是D4和D5，在介導cAMP-CREB通路、神經可塑性調節以及抗抑鬱、促認知行為中發揮了關鍵作用，並且敲減D4和D5在保持效應的同時並不引起噁心嘔吐副作用。進一步採用過表達研究發現，PDE4D5在認知-抑鬱行為調解中可能具有更重要調控作用。本研究除了按計畫完成PDE4D和抑鬱關係的研究外，還補充研究了它們與抑鬱相關的認知功能障礙的關係，從而使研究更豐滿，更具有現實意義。在Br J Pharmacol（IF=5.1）等國內外核心期刊發表論文12篇，相關研究結果的其他SCI文章正在投稿中，獲得軍隊科技進步二等獎一項，獲國內學術會議優秀論文獎3次，培養研究生和博士後5名。本項目按計畫圓滿完成，取得系列新的發現，並為基於PDE4D的亞型選擇性非單胺能強效低毒候選新藥研究奠定了基礎。