基於截短側耳素類孿獸藥的設計合成與活性研究

《基於截短側耳素類孿獸藥的設計合成與活性研究》是依託華南農業大學，由方炳虎擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：基於截短側耳素類孿獸藥的設計合成與活性研究
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：方炳虎
• 依託單位：華南農業大學

項目摘要

截短側耳素(Pleuromutilin)是側耳菌(Pleurotus mutilus)代謝產生的一種三環雙萜類化合物，以其為前體進行結構修飾獲得了泰妙林、沃尼妙林等高活性的半合成抗生素。鑒於傳統抗生素耐藥性問題愈趨嚴重，新型截短側耳素類抗生素的尋找成為深度熱點。已發現含極性雜環和硫醚修飾C-14側鏈的截短側耳素衍生物普遍具有不同程度的抗菌活性，借鑑藥物拼合原理，試驗設計通過酯鍵或席弗鹼等將恩諾沙星、阿莫西林、磺胺甲惡唑、磺胺二甲嘧啶及環丙氨嗪等典型藥物引入硫醚衍生物中，推測合成新化合物因C-14側鏈含有基於硫醚相連的極性和水溶性雜環結構而具高抗菌活性。也期望某些新化合物能夠在動物體內重新分解釋放出原藥而發揮孿藥（Twin drug）的雙重作用。本項目實施不僅為新型截短側耳素類高抗菌活性和雙重功能藥物的創製提出了新思路，也為其他新獸藥的發現和結構修飾提供科學依據。研究具有重要理論和實際意義。

結題摘要

截短側耳素（Pleuromutilin）是側耳菌（Pleurotus mutilus）代謝產生的一種三環雙萜類化合物，以其為前提進行結構修飾獲得了泰妙林、沃尼妙林、瑞他妙林等高活性的半合成抗生素。鑒於傳統抗生素耐藥性問題越趨嚴重，新型截短側耳素類抗生素的尋找成為深度熱點。已發現極性雜環和硫醚修飾C-14側鏈的截短側耳素衍生物普遍具有不同程度的抗菌活性，本課題借鑑藥物拼合原理，試驗設計通過酯鍵、醯胺鍵或席夫鹼等將磺胺類、頭孢類、喹諾酮類及環丙氨嗪等典型藥物及其活性官能團引入截短側耳素衍生物的硫醚側鏈中，首次合成了截短側耳素衍生物-磺胺拼合物、截短側耳素衍生物-氟喹諾酮拼合物、截短側耳素衍生物-環丙氨嗪拼合物、截短側耳素衍生物-頭孢類拼合物等四個大類總計64個新拼合物，完成了64個新化合物的質譜、核磁氫譜、核磁碳譜、元素分析等化學結構分析。 測試了拼合物對支原體、鏈球菌、金葡萄球菌等18株病原菌的體外抗菌活性，篩選出14個較高抗菌活性的新型拼合物（MIC範圍在2-0.0001μg/ml），尤其1，2，3，13，14，26，37，38等8個拼合物對革蘭氏陽性菌和支原體的抑制活性極顯著。通過人工疾病模型評價了1，3，37，38等4個高活性拼合物的體內活性，開展了高活性拼合物的藥動學及體內代謝研究，測定了藥動學參數，分析了藥動學特徵，拼合物在體內並不穩定，且迅速代謝分解成拼合前體藥物，其體內作用過程存在兩個拼合物前體藥協同作用。已發表研究論文4篇，申請國家發明專利3項，取得了較好的社會效益。 本課題的順利實施不僅為新型截短側耳素類高抗菌活性和雙重功能獸藥的創製提出了新思路，也為其他新獸藥的發現和結構修飾提供科學依據。研究具有重要理論和實踐意義。