基於微管蛋白為靶標的抗腫瘤先導化合物發現

《基於微管蛋白為靶標的抗腫瘤先導化合物發現》是依託西安交通大學，由單媛媛擔任項目負責人的青年科學基金項目。

基本介紹

• 中文名：基於微管蛋白為靶標的抗腫瘤先導化合物發現
• 項目類別：青年科學基金項目
• 項目負責人：單媛媛
• 依託單位：西安交通大學

中文摘要

微管蛋白參與有絲分裂和細胞凋亡，在腫瘤的發生、發展和血管生成過程中發揮重要作用。本課題以作用於微管蛋白的天然產物Combretastatin A-(CA-4)4為先導化合物，採用基於分子片斷的藥物設計新方法，結合計算機輔助藥物設計技術，在對CA-4衍生物構效關係分析的基礎上，借鑑CA-4分子中的多酚醚結構和微管蛋白抑制劑中的苯磺醯胺片段，採用環狀化合物構象限制的方法，用磺內醯胺環取代乙烯雙鍵，保持活性必須的順式構象，設計結構新穎的多官能團化苯並磺內醯胺化合物。目標化合物同時模擬雌激素受體拮抗劑的藥效構象，在抑制微管蛋白的同時具有雌激素受體拮抗活性。在活性篩選的基礎上進行三維定量構效關係（3D-QSAR）研究，探討結構多樣性對生物活性的影響，建立3D-QSAR模型用於指導新一輪的結構最佳化，通過活性篩選發現基於微管蛋白和雌激素受體雙靶點的抗腫瘤先導化合物，為創新性抗腫瘤藥物的研究開發奠定基礎。

結題摘要

在青年科學基金的資助下，本課題組基於磺醯胺類藥物的特點和CA-4衍生物的構效關係，設計了新型苯並磺內醯胺類CA-4分子衍生物，以剛性的苯並磺內醯胺環代替CA-4分子中的乙烯橋，使其構象固定，限制乙烯雙鍵的異構化，保持其必需的順式構型。以甲苯為原料，通過磺化、氨解、與芳香醛親核加成，PDC氧化及環合等反應得到目標產物。通過最佳化環合反應條件，開闢了合成3，4位雙取代苯並磺內醯胺的新途徑，併合成了兩個系列共26個全新結構的化合物。所合成化合物的化學結構由IR、MS以及1H-NMR光譜分析確證。將設計合成的部分化合物進行了初步的細胞生長抑制活性篩選。結果顯示，有些化合物對乳腺癌MCF7細胞具有較好的抑制活性，如A-3、A-4。與天然產物秋水仙鹼、鬼臼毒素等相比，有些化合物的生物活性雖然相對不高（如B-3），但對乳腺癌MCF7細胞具有高選擇性，而對正常乳腺正常細胞毒性甚少。通過對這一類化合物進一步結構修飾，有望尋找出高效低毒的抗腫瘤先導化合物。總之，以微管蛋白為靶點，基於磺醯胺類藥物的特點和CA-4衍生物的構效關係，結合計算機輔助藥物設計，設計併合成兩個系列、全新結構的六元環2，3位雙取代苯並磺內醯胺衍生物，並對部分化合物進行了體外細胞生長抑制活性篩選。這為進一步設計新型微管蛋白抑制劑奠定了基礎。 課題組經過三年的深入研究，取得了一系列創新性成果，共發表SCI論文7篇，項目負責人作為第一作者發表SCI論文5篇。課題組成員中1人由副教授晉升為教授，2人由講師晉升為副教授，1人順利獲得了博士學位，3名研究生順利獲得了碩士學位，課題組還承擔了7名本科生的畢業實習工作。在課題研究過程中，課題組成員也多次參加國內學術會議進行交流，促進了課題的研究進展。