《基因轉錄爆發的產生機制及其生物學功能研究》是依託中山大學，由張家軍擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：基因轉錄爆發的產生機制及其生物學功能研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：張家軍
- 依託單位：中山大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
揭示基因表達機制既是朝著理解細胞過程的重要一步，也對理解細胞功能是本質性的。傳統的群體測量技術與分析方法掩蓋了個體細胞之間的差異性，而單細胞測量技術為研究個體細胞內的基因表達過程提供了豐富的數據支撐。本項目針對單細胞測量技術所揭示的精細分子機制，從生物物理學的角度對基因表達動力學以及由轉錄爆發造成的細胞非遺傳異質性的生物學功能開展深入研究，聚焦於轉錄爆發的產生機制，轉錄爆發在細胞命運決策過程中的作用，以及轉錄爆發對細胞分化的影響。具體來說，我們將研究啟動子調控序列如何決定轉錄過程中的隨機特性以及如何導致mRNA和蛋白質水平的隨機漲落；以細菌細胞中KatG作用模型為例，研究轉錄爆發在細菌抗藥過程中是如何抉擇細胞命運的；以骨肉瘤幹細胞為例，研究轉錄爆發是如何決定基因顯性的。通過細緻研究，我們試圖闡明細胞的非遺傳異質性的產生源，以及揭示出非遺傳異質性的本質生物學功能。
結題摘要
揭示基因表達機制既是朝著理解細胞過程的重要一步，也對理解細胞功能是本質性的。傳統的群體測量技術與分析方法掩蓋了個體細胞之間的差異性，而單細胞測量技術為研究個體細胞內的基因表達過程提供了豐富的數據支撐。本項目針對單細胞測量技術所揭示的精細分子機制，從生物物理學的角度對基因表達動力學以及由轉錄爆發造成的細胞非遺傳異質性的生物學功能開展深入研究，聚焦於轉錄爆發的產生機制，轉錄爆發在細胞命運決策過程中的作用，以及轉錄爆發對細胞分化的影響。具體來說，1. 我們建立起一套系統研究生化反應網路的二項矩方法，解決了計算系統生物學領域一個長達70年未解決的難題。該方法具有許多優勢：如它是一種矩收斂方法；避免了維數災難；二項矩能夠用於機率分布的重構等，因此具有廣闊的套用前景；我們建立起基因轉錄的通用理論模型並揭示出控制轉錄動力學的生物物理學機制: 轉錄是基因表達最為複雜但最為關鍵的一步。2. 我們建立起啟動子調節基因轉錄的一般理論模型，並揭示出轉錄動力學的本質特徵。我們的研究不僅提供了利用轉錄動力學推斷啟動子結構的一種方法，而且為深入實驗研究基因轉錄動力學提供了有益指導。3. 揭示出相互作用DNA環路控制基因表達的機制: 我們提出了一種分析相互作用DNA環路對基因表達影響的新方法：它首先將複雜的生物問題映射為直觀的物理模型，然後映射為理論可解的數學模型。由此，我們對生物學上的一個長期爭論給出了一個符合最新實驗結果的合理解釋。這一工作為系統研究微觀環境對基因表達的影響提供了方法論。4. 膠質瘤誘導分化中信號通路的動態如何影響獲得性抗藥性的產生是一個重要而有趣的問題。我們對藥物誘導膠質瘤分化的信號通路網路進行了系統生物學建模，揭示出了cyclin D雙穩動力學在細胞分化中的 “開關”機制，並實驗驗證了cyclin D1的重要作用。進一步，發現cyclin D1反饋機制能夠造成噪聲環境下細胞異質性回響從而介導了抗藥性的產生。等等。
