（+）-圓皮海綿內酯是一種用來穩定微管的天然聚酮類產物。1990年，Gunasekera與他的同事在哈伯海洋研究所從一種深海海綿圓皮海綿中提取出來。研究發現，圓皮海綿內酯對幾個MDR癌細胞系是一種有效的癌症細胞生長抑制劑，同時被認為是一種有效的微管裝配促進物質。圓皮海綿內酯具有獨特的線性骨架，並且還被發現具有幾種特殊性質，比如在生物體內外的顯著的免疫抑制特性，對加速衰老表型的強烈感應及與紫杉醇合用時的協同抗增殖作用。對圓皮海綿內酯的全合成的大量努力主要由於其特殊的生物活性與在自然界中的極其匱乏（在海綿體內質量比僅約0.002%）。
| 中文名稱 | 圓皮海綿內酯 |
| 英文名稱 | discodermolide |
| 定 義 | 從圓皮海綿(Discodermia)分離的多羥基內酯，有抗腫瘤作用。 |
| 套用學科 | 海洋科技（一級學科），海洋技術（二級學科），海洋生物技術（三級學科） |
基本介紹
- 中文名：圓皮海綿內酯
- 英文名：Discodermolide
- 化學式：C33H55NO8
- 分子量：593.79
- CAS登錄號：127943-57-3
- 熔點：112-113℃
發現歷史,結構特徵,生物活性,免疫抑制,抗增殖能力,加速細胞衰老,神經保護,啟動微管蛋白裝配,生物合成,臨床發展,
發現歷史
圓皮海綿內酯最初由哈伯海洋研究所化學炙家Sarath Gunasekera博士和生物學家Ross Longley博士從一種生活於加勒比海的海綿圓皮海綿中提取出來。這種海綿含有0.02%(7mg/434g)圓皮海綿內酯。由於該化合物對光敏感，所以該種海綿只能在33米以下的深海生產此化合物。圓皮海綿內酯最初被發現具有免疫抑制活性和抗真菌性。
結構特徵
圓皮海綿內酯具有聚酮型骨架，含有13個手性中心（包括4個羥基取代基和七個甲基取代基），末端的Z型端雙烯，分子內的兩個Z型雙鍵，以及一個D型δ內酯。該結構由X光衍射實驗確定。它的立體構型由施萊伯與其同事於1993年公布。圓皮海綿內酯分子形如英文字母U，其分子構型由分子內的兩個Z型烯烴採取最低能量構型決定，內酯環採取船式構型。
生物活性
免疫抑制
最初的生物活性檢測表明，圓皮海綿內酯的免疫抑制活性在體內外都十分顯著。體外檢測表明，圓皮海綿內酯在濃度較低時也有較強免疫抑制能力且對生物體無毒性。在其對人體外周血細胞與小鼠淋巴細胞的活性檢測中，科學家發現其具有極強的抑制雙向混合淋巴細胞反應活性。此外，圓皮海綿內酯還被發現擁有抑制外周血細胞有絲分裂的能力。後續研究表明，圓皮海綿內酯對其它非淋巴樣譜系細胞有抗增生作用。
抗增殖能力
圓皮海綿內酯是一種強有力的抗增殖劑，用圓皮海綿內酯處理過的小鼠Do11.10T雜種瘤細胞不能進行正常的細胞循環。在未處理前，約有68%的細胞處於G1期，32%處於S期，只有不到1%的細胞處於G2/M期；而經處理後，僅有8%處於G1期，40%處於S期，約有58%處於G2/M期。由此可見，該化合物在G2期或M期打破了細胞循環。這個過程被發現是可逆的，在除去培育基質中的圓皮海綿內酯48小時後，細胞重新開始正常細胞循環。研究表明，圓皮海綿內酯通過捆綁穩定微管束來抑制細胞循環，高度穩定化的紡錘體使細胞循環被約束在G2與M期並最終導致細胞死亡。在10μM濃度時，圓皮海綿內酯能在0℃微管相關蛋白和GTP不存在時組裝微管。
加速細胞衰老
圓皮海綿內酯被發現能引發衰老表型，經過圓皮海綿內酯處理的宮頸癌細胞，MDA-MB-231, HCT-116和A549細胞表現出較高的β-半乳糖苷酶活性。β-半乳糖苷酶是衡量細胞衰老的標誌之一，其他標誌包括細胞內物質擴散停滯和胞質擴散。圓皮海綿內酯也會引發三種蛋白質(p66Shc, Erk1和Erk2)的濃度與活性變化。
神經保護
啟動微管蛋白裝配
圓皮海綿內酯與紫杉醇競爭結合微管，但圓皮海綿內酯擁有更高的親和性，對耐紫杉醇和埃博黴素的腫瘤細胞同樣有效。圓皮海綿內酯在固態、溶液中、結合微管時都能保持一致的構型，而其它有構型靈活性的分子卻會在不同環境中表現出不同構型。
生物合成
許多由海綿合成的聚酮化合物不能在離開它們生活環境的情況下培養，由於海綿的殖民性，尋找其中負責合成聚酮化合物的基因是科學界的一大難題。目前科學家還無法培養海綿，所以合成圓皮海綿內酯的基因尚未發現。
臨床發展
2004年，哈伯海洋研究所允許諾華公司進行圓皮海綿內酯的一期臨床試驗。實驗表明，圓皮海綿內酯毒性較小且代表一種新型作用機制。Amos B. Smith的研究小組與美國Kosan Biosciences公司的合作，開始進行圓皮海綿內酯的臨床前藥物開發計畫。
