唑來膦酸（zoledronic acid）化學名為1-羥基-2-（1-咪唑基）乙撐基-1，1-二磷酸，白色結晶粉末，分子式為C5H10N2O7P2，分子量為272.09000，密度為2.13 g/cm3，熔點為193-2040ºC，沸點為764ºC at 760 mmHg，閃點為415.8ºC，折射率為1.718，蒸汽壓為1.53E-24mmHg at 25°C。
基本介紹
- 中文名：唑來膦酸
- 外文名：zoledronic acid
- CAS號：118072-93-8
- 分子式：C5H10N2O7P2
化合物基本信息,基本信息,物化性質,用途,化合物相關藥品,藥品名稱：,警示語：,成份：,所屬類別：,性狀：,適應症：,規格：,用法用量：,不良反應：,禁忌：,注意事項：,孕婦及哺乳期婦女用藥：,兒童用藥：,老年用藥：,藥物相互作用：,藥物過量：,藥理毒理：,藥代動力學：,
化合物基本信息
基本信息
中文名稱：唑來膦酸
中文別名：1-羥基-2-(咪唑-1-基)-亞乙基-1,1-二磷酸;唑來磷酸;
英文名稱：zoledronic acid
英文別名：Zoledronic acid monohydrate;(1-Hydroxy-2-(1H-imidazol-1-yl)ethane-1,1-diyl)diphosphonic acid;Zoledronic acid;[1-Hydroxy-2-(1H-imidazol-1-yl)-ethylidene]bisphosphonic acid;Zoledronic Acid;
CAS號：118072-93-8
分子式：C5H10N2O7P2
分子量：272.09000
結構式：
精確質量：271.99600
PSA：172.73000
物化性質
外觀與性狀：白色結晶粉末
密度：2.13 g/cm3
熔點：193-2040ºC
沸點：764ºC at 760 mmHg
閃點：415.8ºC
折射率：1.718
蒸汽壓：1.53E-24mmHg at 25°C
用途
產品為抗腫瘤藥。
化合物相關藥品
藥品名稱：
【通用名稱】 注射用唑來膦酸
【英文名稱】 Zoledronic Acid for Injection
【漢語拼音】 Zhu She Yong Zuo Lai Lin Suan
警示語：
1、對本品或其他雙膦酸類藥物過敏的患者禁用；
2、嚴重腎功能不全患者不推薦使用；
3、孕期及哺乳期婦女禁用。
2、嚴重腎功能不全患者不推薦使用；
3、孕期及哺乳期婦女禁用。
成份：
本品主要成分為唑來膦酸。化學名稱：1-羥基-2-（1-咪唑基）乙撐基-1，1-二磷酸一水合物，分子式：C5H10N2O7P2 ·H2O 分子量：290.11輔料為：甘露醇、枸櫞酸鈉。
所屬類別：
化藥及生物製品 >> 治療腫瘤的藥物 >> 抗腫瘤輔助用藥
性狀：
本品為白色或類白色凍乾塊狀物或粉末。
適應症：
惡性腫瘤溶骨性骨轉移引起的疼痛。
規格：
4mg（按C5H10N2O7P2計）
用法用量：
靜脈滴注。成人每次4mg，用100ml0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液稀釋後靜脈滴注，滴注時間應不少於15分鐘。每3-4周給藥一次或遵醫囑。
不良反應：
本品最常見的不良反應是發熱，其他不良反應主要包括：
全身反應：乏力、胸痛、腿浮腫、結膜炎；
消化系統：噁心、嘔吐、便秘、腹瀉、腹痛、吞咽困難、厭食。
心血管系統：低血壓。
血液和淋巴系統：貧血、低鉀血症、低鎂血症、低磷血症、低鈣血症、粒細胞減少、血小板減少、全血細胞減少；
肌肉與骨骼：骨痛、關節痛，肌肉痛；
腎臟：血清中肌酸酐值升高（與給藥的時間有關)；
神經系統：失眠、焦慮、興奮、頭痛、嗜眠；
呼吸系統：呼吸困難、咳嗽、胸腔積液；
感染：泌尿道感染、上呼吸道感染；
代謝系統：厭食、體重下降、脫水；
其他：流感樣症狀、注射部位出現紅腫、皮疹、瘙癢等。
唑來膦酸的毒副反應多為輕度和一過性的，大多數情況下無需特殊處理會在24-48小時內自動消退。
全身反應：乏力、胸痛、腿浮腫、結膜炎；
消化系統：噁心、嘔吐、便秘、腹瀉、腹痛、吞咽困難、厭食。
心血管系統：低血壓。
血液和淋巴系統：貧血、低鉀血症、低鎂血症、低磷血症、低鈣血症、粒細胞減少、血小板減少、全血細胞減少；
肌肉與骨骼：骨痛、關節痛，肌肉痛；
腎臟：血清中肌酸酐值升高（與給藥的時間有關)；
神經系統：失眠、焦慮、興奮、頭痛、嗜眠；
呼吸系統：呼吸困難、咳嗽、胸腔積液；
感染：泌尿道感染、上呼吸道感染；
代謝系統：厭食、體重下降、脫水；
其他：流感樣症狀、注射部位出現紅腫、皮疹、瘙癢等。
唑來膦酸的毒副反應多為輕度和一過性的，大多數情況下無需特殊處理會在24-48小時內自動消退。
禁忌：
1．對本品或其他雙磷酸類藥物過敏的患者禁用;
2．嚴重腎功能不全患者不推薦使用；
3．孕期及哺乳期婦女禁用。
2．嚴重腎功能不全患者不推薦使用；
3．孕期及哺乳期婦女禁用。
注意事項：
1．首次使用本品時應密切監測血清中鈣、磷、鎂以及血清肌酸酐的水平，如出現血清中鈣、磷和鎂的含量過低，應給予必要的補充治療；
2．伴有惡性高鈣血症患者給予本品前應充分補水，利尿劑與本品合用時只能在充分補水後使用，本品與具有腎毒性的藥物合用時應慎重；
3．接受本品治療時，如出現腎功能惡化，應停藥至腎功能恢復至基線水平；
4．對阿司匹林過敏的哮喘患者成慎用本品。
2．伴有惡性高鈣血症患者給予本品前應充分補水，利尿劑與本品合用時只能在充分補水後使用，本品與具有腎毒性的藥物合用時應慎重；
3．接受本品治療時，如出現腎功能惡化，應停藥至腎功能恢復至基線水平；
4．對阿司匹林過敏的哮喘患者成慎用本品。
孕婦及哺乳期婦女用藥：
本品是否會分泌進入乳汁尚不清楚，由於本品能與骨骼長期結合，孕婦及哺乳期婦女禁用本品。
兒童用藥：
對本品在兒童中使用的安全性和有效性尚未確立，暫不推薦使用。
老年用藥：
同成人用藥。但老年患者往往腎功能較低下，給藥時應密切監測腎功能狀況。
藥物相互作用：
本品與氨基糖苷類藥物合用時應慎重，因氨基糖苷類藥物具有降低血鈣的協同作用，可能延長低血鈣持續時間；與利尿劑合用時可能會增大低血鈣的危險，與沙利度胺合用時會增加多發性骨髓瘤患者腎功能異常的危險性。尚不明確。
藥物過量：
患者接受高劑量本品可能引起血清中鈣、磷和鎂的水平過低，可通過靜脈給予葡萄糖酸鈣，磷酸鉀或鈉及硫酸鎂來補充。此外，高劑量的本品會增加腎毒性的危險性。唑來膦酸單劑量給藥不得超過4mg。
藥理毒理：
1．藥理作用 唑來膦酸的主要藥理作用是抑制骨吸收。其作用機制尚不完全清
楚，可能與多方面作用有關。唑來膦酸在體外可抑制破骨細胞活動，誘導破骨細胞凋亡。還可以通過與骨的結合阻斷破骨細胞對礦化骨和軟骨的吸收。唑來膦酸還可抑制因腫瘤產生的多種刺激因子誘發的破骨細胞活性增加和骨鈣的釋放。
2．毒理研究 遺傳毒性：本品Ames細菌回復突變試驗、中國倉鼠卵巢細胞染色體畸變試驗、中國倉鼠基因突變試驗和大鼠微核試驗。結果均為陰性。生殖毒性 雌性大鼠從交配前15大至懷孕期結束皮下注射本品0.01、0.03或0.1mg/kg/日(AUC為人靜脈注射4mg時的0.07、0.2和1.2倍)高劑量組動物出現排卵抑制和受孕率下降。中劑量和高劑量組動物均出現胚胎植入前丟失增加、植入胚胎數及活胎數減少，新生鼠的存活率下降。所有劑量組母鼠均出現難產及圍產期死亡率增加。母鼠死亡的原因可能與藥物抑制骨鈣動員，導致圍產期低血鈣有關，這可能是雙膦酸類藥物共有的作用。
雌性大鼠懷孕期間皮下注射本品0.1、0.2或0.4mg/kg/日（AUC為人靜脈注射4mg時的1.2、2.4或4.8倍)，中、高劑量組動物出現胚胎植入前或植入後丟失增加、活胎數減少，胎仔骨骼、內臟和外觀畸形。高劑量組動物胎仔的骨骼畸形表現為未骨化和骨化不全，骨骼增厚、彎曲或縮短等。高劑量組還可以見晶狀體縮小、小腦發育不全，肝小葉縮小或缺失，肺葉變形，血管擴張，齶裂，水腫等毒性反應。低劑量組動物胎仔也出現骨骼畸形。本試驗中高劑量組母體動物出現體重和攝食量下降，提示試驗已達到最高藥物暴露水平。
妊娠家兔皮下給予本品0.01、0.03、0.1mg/kg/日(AUC小於或等於人靜脈注射4mg時的0.5倍)，未觀察到本品對胎仔的毒性。各用藥組動物（按相對體表面積折算，劑量大於或等於人靜脈用藥劑量4mg的0.05倍）均出現母體死亡和流產，此現象可能與藥物引起的低血鈣有關。
致癌性 採用小鼠和大鼠進行了常規終生致癌試驗研究。小鼠經口給予本品0.1、0.5、2.0mg/kg/日(按相對體表面積折算，劑量大於或等於人靜脈用藥劑量4mg的0.002倍)，所有給藥組動物Harderian(副淚腺)腺瘤的發生率增加。大鼠經口給予本品0.1、0.5、2.0mg/kg/日（按相對體表面積折算，劑量小於或等於人靜脈用藥劑量4mg的0.2倍），未見腫瘤發生率的增加。
楚，可能與多方面作用有關。唑來膦酸在體外可抑制破骨細胞活動，誘導破骨細胞凋亡。還可以通過與骨的結合阻斷破骨細胞對礦化骨和軟骨的吸收。唑來膦酸還可抑制因腫瘤產生的多種刺激因子誘發的破骨細胞活性增加和骨鈣的釋放。
2．毒理研究 遺傳毒性：本品Ames細菌回復突變試驗、中國倉鼠卵巢細胞染色體畸變試驗、中國倉鼠基因突變試驗和大鼠微核試驗。結果均為陰性。生殖毒性 雌性大鼠從交配前15大至懷孕期結束皮下注射本品0.01、0.03或0.1mg/kg/日(AUC為人靜脈注射4mg時的0.07、0.2和1.2倍)高劑量組動物出現排卵抑制和受孕率下降。中劑量和高劑量組動物均出現胚胎植入前丟失增加、植入胚胎數及活胎數減少，新生鼠的存活率下降。所有劑量組母鼠均出現難產及圍產期死亡率增加。母鼠死亡的原因可能與藥物抑制骨鈣動員，導致圍產期低血鈣有關，這可能是雙膦酸類藥物共有的作用。
雌性大鼠懷孕期間皮下注射本品0.1、0.2或0.4mg/kg/日（AUC為人靜脈注射4mg時的1.2、2.4或4.8倍)，中、高劑量組動物出現胚胎植入前或植入後丟失增加、活胎數減少，胎仔骨骼、內臟和外觀畸形。高劑量組動物胎仔的骨骼畸形表現為未骨化和骨化不全，骨骼增厚、彎曲或縮短等。高劑量組還可以見晶狀體縮小、小腦發育不全，肝小葉縮小或缺失，肺葉變形，血管擴張，齶裂，水腫等毒性反應。低劑量組動物胎仔也出現骨骼畸形。本試驗中高劑量組母體動物出現體重和攝食量下降，提示試驗已達到最高藥物暴露水平。
妊娠家兔皮下給予本品0.01、0.03、0.1mg/kg/日(AUC小於或等於人靜脈注射4mg時的0.5倍)，未觀察到本品對胎仔的毒性。各用藥組動物（按相對體表面積折算，劑量大於或等於人靜脈用藥劑量4mg的0.05倍）均出現母體死亡和流產，此現象可能與藥物引起的低血鈣有關。
致癌性 採用小鼠和大鼠進行了常規終生致癌試驗研究。小鼠經口給予本品0.1、0.5、2.0mg/kg/日(按相對體表面積折算，劑量大於或等於人靜脈用藥劑量4mg的0.002倍)，所有給藥組動物Harderian(副淚腺)腺瘤的發生率增加。大鼠經口給予本品0.1、0.5、2.0mg/kg/日（按相對體表面積折算，劑量小於或等於人靜脈用藥劑量4mg的0.2倍），未見腫瘤發生率的增加。
藥代動力學：
1、分布
64名癌症或骨轉移患者靜脈滴注單劑量或多劑量（28天4次）2、4、8或16mg，滴注時間5或15分鐘，滴注後血漿中唑來磷酸濃度的降低符合三相對消除過程，滴注完畢迅速從峰濃度值下降，24小時後血藥濃度不到Cmax的1%，最初兩相的半衰期t1/2a為0.24小時，t1/2β為1.87小時，唑來膦酸最終清除相的時間較長，在滴注後的2-28天內在血漿中仍保持很低的濃度，最終清除半衰期t1/2r為 146小時，在給藥劑量2-16mg範圍內，血漿中的藥物濃度-時間曲線下面積（AUC0-24h）與給藥劑量呈正比，在3相中唑來膦酸的蓄積率均較低，其中2、3相相對於第1相的平均AUC0-24h值比率分別為1.13±0.30和1.16±0.36.體內及體外試驗表明唑來膦酸與人血細胞的親和率低，與人血漿蛋白結合率大約為22%，結合率與濃度無關。
2、代謝
體外試驗表明唑來膦酸對人P450酶無抑制作用，唑來膦酸在體內不經過生物轉化，主要以原形經腎臟排泄。
3、排泄64名患者在給予唑來膦酸24小時內尿液中的平均回收率為39±16%，給藥後第二日尿液中僅發現痕跡量的藥物.給藥0~24小時內尿液中累積排泄百分比率與藥物的濃度無關，0-24小時內的尿液中的藥物回收未達到平衡，推測藥物先與骨結合,再緩慢釋放進入全身循環，從而出現所觀察到的血漿中長期含有很低濃度藥物的現象。給藥後0-24小時內唑一膦酸的腎臟清除率為3.7±2.0L/H，唑來膦酸的清除率與劑量無關而取決於肌酸酐清除率。在一項研究中，將癌症和骨轉移患者給予4mg唑來膦酸的滴注時間5分鐘（n=5）延長到15分鐘（n=7）結果滴完時唑來磷酸的濃度同比降低了34%（【平均值±SD】403±118ng/ml vs264±86ng/ml）,AUC總值升高了10%（378±116ng xh/ml vs420±218ng xh/ml），AUC值的差異並無統計學意義。
64名癌症或骨轉移患者靜脈滴注單劑量或多劑量（28天4次）2、4、8或16mg，滴注時間5或15分鐘，滴注後血漿中唑來磷酸濃度的降低符合三相對消除過程，滴注完畢迅速從峰濃度值下降，24小時後血藥濃度不到Cmax的1%，最初兩相的半衰期t1/2a為0.24小時，t1/2β為1.87小時，唑來膦酸最終清除相的時間較長，在滴注後的2-28天內在血漿中仍保持很低的濃度，最終清除半衰期t1/2r為 146小時，在給藥劑量2-16mg範圍內，血漿中的藥物濃度-時間曲線下面積（AUC0-24h）與給藥劑量呈正比，在3相中唑來膦酸的蓄積率均較低，其中2、3相相對於第1相的平均AUC0-24h值比率分別為1.13±0.30和1.16±0.36.體內及體外試驗表明唑來膦酸與人血細胞的親和率低，與人血漿蛋白結合率大約為22%，結合率與濃度無關。
2、代謝
體外試驗表明唑來膦酸對人P450酶無抑制作用，唑來膦酸在體內不經過生物轉化，主要以原形經腎臟排泄。
3、排泄64名患者在給予唑來膦酸24小時內尿液中的平均回收率為39±16%，給藥後第二日尿液中僅發現痕跡量的藥物.給藥0~24小時內尿液中累積排泄百分比率與藥物的濃度無關，0-24小時內的尿液中的藥物回收未達到平衡，推測藥物先與骨結合,再緩慢釋放進入全身循環，從而出現所觀察到的血漿中長期含有很低濃度藥物的現象。給藥後0-24小時內唑一膦酸的腎臟清除率為3.7±2.0L/H，唑來膦酸的清除率與劑量無關而取決於肌酸酐清除率。在一項研究中，將癌症和骨轉移患者給予4mg唑來膦酸的滴注時間5分鐘（n=5）延長到15分鐘（n=7）結果滴完時唑來磷酸的濃度同比降低了34%（【平均值±SD】403±118ng/ml vs264±86ng/ml）,AUC總值升高了10%（378±116ng xh/ml vs420±218ng xh/ml），AUC值的差異並無統計學意義。
