吡唑酮類(Pyrazolon Derivatives)解熱鎮痛藥是一組以保泰松(Phenylbutazone)為代表的藥物，屬於非甾體抗炎藥(NSAID)。早在1884年，安替比林即已合成問世，被用作解熱鎮痛和抗炎藥，幾年後又合成氨基比林。因此在19世紀末阿斯匹林尚未問世以前，此兩種藥物已十分暢銷。此後很長一段時間沒有新藥，直到1948年才發現保泰松。由於吡唑酮類藥物有較嚴重的毒副作用，一般套用較少，在臨床疼痛治療中不占重要地位。
基本介紹
- 中文名：吡唑酮類
- 外文名：Pyrazolon Derivatives
一、概述,二、常用吡唑酮類藥物,保泰松,羥基保泰松,吲哚美辛,舒林酸,甲芬那酸、氯芬那酸和雙氯芬酸,布洛芬,吡羅昔康,三、吡唑酮類中毒,（一）病因,（二）臨床表現,（三）相關檢查,四、國外對吡唑酮類藥物的監管措施,五、兒童使用吡唑酮類藥物的注意事項,
一、概述
吡唑酮類藥物是安替比林的衍生物，毒性較大，治療劑量即可引起嚴重粒細胞減少。這類藥物包括氨基比林、安乃近、保太松、羥基保太松等。氨基比林已被淘汰，臨床上僅用其與其他藥配合成的複方製劑，如索米痛片（去痛片）、腦寧片、安痛定片等。
二、常用吡唑酮類藥物
保泰松
【體內過程】口服保泰松吸收迅速完全，2小時達峰血藥濃度值，吸收後98%與血漿蛋白結合，再緩慢釋出，故作用持久，血漿t1/2為50～65小時。保泰松可穿透滑液膜，在滑液膜間隙內的濃度可達血濃度的50%，停藥後，關節組織中保持較高濃度可達3周之久。本藥主要由肝藥酶代謝為羥化物及其葡萄糖醛酸結合物。其苯環化物為羥基保泰松，為活性代謝物；羥基保泰松的血漿蛋白結合率也很高，血漿t1/2長達幾天，長期服用保泰松時，羥基保泰松可在體內蓄積，造成毒性。保泰松可誘導肝藥酶，加速自身代謝。保泰松及其代謝物由腎緩慢排泄。
【藥理作用及臨床套用】保泰松抗炎抗風濕作用強而解熱鎮痛作用較弱，其抗炎作用也是通過抑制前列腺素(prostaglandin，PG)生物合成而實現。臨床主要用於風濕性及類風濕性關節炎、強直性脊柱炎。本藥對以上疾病的急性進展期療效很好；較大劑量可減少腎小管對尿酸鹽的再吸收，故可促進尿酸排泄，可用於急性痛風。偶也用於某些高熱如惡性腫瘤及寄生蟲病（急性絲蟲病、急性血吸蟲病）引起的發熱。
【不良反應】10%～45%患者有不良反應，其中10%～15%患者必須停藥，故不宜大量長期用藥。
1．胃腸反應最常見，表現為噁心、上腹不適、嘔吐、腹瀉。飯後服藥可減輕。大劑量可引起胃、十二指腸出血、潰瘍，與本藥抑制PG合成有關。潰瘍病者禁用。
2．水鈉瀦留。保泰松能直接促進腎小管對氯化鈉及水的再吸收，引起水腫。使心功能不全者出現心衰、肺水腫。故用本藥時應忌鹽。高血壓、心功能不全患者禁用。
3．過敏反應。皮疹、偶致剝脫性皮炎、粒細胞缺乏、血小板減少及再生障礙性貧血，可能致死，應高度警惕。如見粒細胞減少，應立即停藥並用抗菌藥防治感染。
4．肝、腎損害偶致肝炎及腎炎。肝、腎功能不良者禁用。
5．甲狀腺腫大及粘液性水腫是保泰松抑制甲狀腺攝取碘所致。
羥基保泰松
羥基保泰松除無排尿酸作用及胃腸反應較輕外，作用、用途及不良反應同保泰松。
【藥物相互作用】羥基保泰松誘導肝藥酶，加速自身代謝，也加速強心甙代謝；還可通過血漿蛋白結合部位的置換，加強口服抗凝藥、口服降糖藥、苯妥英鈉及腎上腺皮質激素的作用及毒性，當羥基保泰松與這些藥物合用時，應予注意。
吲哚美辛
吲哚美辛（indomethacin，消炎痛）為人工合成的吲哚衍生物。口服吸收迅速而完全，3小時血藥濃度達峰值。吸收後90%與血漿蛋白結合。主要在肝代謝；代謝物從尿、膽汁、糞便排泄；10%～20%以原形排泄於尿中。血漿t1/2為2～3小時。
【藥理作用及臨床套用】吲哚美辛是最強的PG合成酶抑制藥之一，有顯著抗炎及解熱作用，對炎性疼痛有明顯鎮痛效果。但不良反應多，故僅用於其他藥物不能耐受或療效不顯著的病例。對急性風濕性及類風濕性關節炎的療效與保泰松相似，約2/3患者可得到明顯改善。如果連用2～4周仍不見效者，應改用它藥。對關節強直性脊椎炎、骨關節炎也有效；對癌性發熱及其它不易控制的發熱常能見效。
【不良反應】30%～50%患者用治療量吲哚美辛後發生不良反應；約20%患者必須停藥。大多數反應與劑量過大有關。
1．胃腸道反應：食慾減退、噁心、腹痛；上消化道潰瘍，偶可穿孔、出血；腹瀉（有時因潰瘍引起）；還可引起急性胰腺炎。
2．中樞神經系統不良反應：25%～50%患者有前額頭痛、眩暈，偶有精神失常。
3．造血系統不良作用：可引起粒細胞減少、血小板減少、再生障礙性貧血等。
4．過敏反應：常見為皮疹，嚴重者哮喘。由於本藥強烈抑制花生四烯酸環氧酶，可通過增加白三烯的生成產生類似阿司匹林哮喘的作用，因此 “阿司匹林哮喘”者禁用。
本藥禁用於孕婦、兒童、機械操作人員、精神失常、潰瘍病、癲癇、帕金森病及腎病患者。
舒林酸
舒林酸（sulindac，蘇林大）的作用及套用均似吲哚美辛，但強度不及後者的一半；其特點是作用較持久，不良反應也較少。
甲芬那酸、氯芬那酸和雙氯芬酸
甲芬那酸（mefenamicacid,甲滅酸）、氯芬那酸（clofenamicacid,氯滅酸）和雙氯芬酸（diclofenac）均為鄰氨苯甲酸（芬那酸）的衍生物。它們都能抑制PG合成酶而具有抗炎、解熱及鎮痛作用。
與其他解熱鎮痛藥相比，並無優點。主要用於風濕性及類風濕性關節炎。甲芬那酸常見不良反應有嗜睡、眩暈、頭痛、噁心、腹瀉，也可發生胃腸潰瘍及出血；偶致溶血性貧血及骨髓抑制、暫時性肝功能及腎功能異常。連續用藥一般不應超過一周。肝、腎功能損害者及孕婦慎用。氯芬那酸不良反應較少，常見頭暈及頭痛。雙氯芬酸的抗炎作用為芬酸類中最強者，副作用更小，但偶可使肝功能異常、白細胞減少。
布洛芬
布洛芬（ibuprofen,異丁苯丙酸）是苯丙酸的衍生物。口服吸收迅速，1～2小時血漿濃度達峰值，血漿t1/22小時，99%與血漿蛋白結合，可緩慢進入滑膜腔，並在此保持高濃度。口服劑量的90%以代謝物形式自尿排泄。本藥是有效的PG合成酶抑制藥，具有抗炎、解熱及鎮痛作用，主要用於治療風濕性及類風濕性關節炎，也可用於一般解熱鎮痛，療效並不優於乙醯水楊酸，但主要特點是胃腸反應較輕，易耐受。
不良反應有輕度消化不良、皮疹；胃腸出血不常見，但長期服用者仍應注意；偶見視力模糊及中毒性弱視，出現視力障礙者應立即停藥。
本類藥物中的萘普生（naproxen）及酮洛芬（ketoprofen）的作用及用途均相似，但t1/2分別為12～15小時和2小時。
吡羅昔康
吡羅昔康（piroxicam,炎痛喜康）屬苯噻嗪類。口服吸收完全，2～4小時血藥濃度達峰值。在體外抑制PG合成酶的效力與吲哚美辛相等。對風濕性及類風濕性關節炎的療效與乙醯水楊酸、吲哚美辛及萘普生相同而不良反應少，患者耐受良好。其主要優點是血漿t1/2長（36～45小時），用藥劑量小，每日服1次（20mg）即可有效。由於本藥為強效抗炎鎮痛藥，對胃腸道有刺激作用，劑量過大或長期服用可致消化道出血、潰瘍，應予注意。
一些常用解熱鎮痛藥常相互配伍，或配伍巴比妥類、咖啡因或抗組胺藥（如氯苯那敏）以期提高療效和減少不良反應。但據一些對照觀察，複方並不優於單用，且複方中大多含有非那西丁（苯胺類），久用可致腎乳頭壞死，並可能引起腎盂癌；非那西丁還可能與某些複方久用引起依賴性有關。此外，不少複方都含氨基比林（吡唑酮類），少數患者服用後出現粒細胞缺乏。因此，對這些複方需重新評價；對含氨基比林的複方應慎用。
三、吡唑酮類中毒
（一）病因
吡唑酮類中毒多因誤服過量或長期套用較大劑量所致。少數病人雖用治療量，也可發生嚴重的中毒反應。
（二）臨床表現
1.急性中毒
可出現噁心、嘔吐、眩暈、粒細胞缺乏症、低血壓、變性血紅蛋白血症所致發紺（安替比林易引起）、譫妄、抽搐及昏迷，最終可引起呼吸和循環衰竭。急性保泰松中毒時很快出現代謝性酸中毒伴過度換氣，並會發展至昏迷、牙關緊閉、強直性或陣攣性抽搐、伴低血壓和少尿的休克綜合徵。對一些器官的急性損害，可呈現各種症狀，腎衰竭可出現少尿、血尿及蛋白尿；肝損害可引起中毒性肝炎、黃疸；急性骨髓受抑制可致粒細胞和血小板減少；因抑制甲狀腺攝碘，偶可發生甲狀腺腫和黏液性水腫；還可誘發消化道潰瘍，甚至穿孔。
2.慢性中毒
（三）相關檢查
1.血常規
表現為全血細胞減少。
2.尿常規
尿蛋白陽性。
3.大便常規
大便潛血可陽性。
4.血液生化
抽搐導致橫紋肌損傷的相關指標（如肌酸激酶、谷丙轉氨酶、穀草轉氨酶、乳酸脫氫酶等）可明顯升高；肝腎功能指標異常。
（四）診斷
根據服毒史可作出診斷，病史不明時建議行血液、尿液毒物檢測。
（五）治療
口服本類藥物中毒，立即用0.5%活性炭懸液、1∶5000高錳酸鉀溶液或微溫水洗胃（注意操作輕柔，避免加重消化道損傷），酌用硫酸鈉導瀉，保暖，吸氧，必要時用止痙藥物，並靜脈補液。保太松中毒時，輸液須慎重，防止液量過多和速度過快，忌用生理鹽水。粒細胞減少時應輸入新鮮血液，加用抗菌藥，必要時用腎上腺皮質激素，嚴重者可換血。
四、國外對吡唑酮類藥物的監管措施
由於吡唑酮類藥物有較嚴重的毒副作用，需要對其進行監管。
1.氨基比林及安痛定的監管措施
氨基比林作為最初使用的吡唑酮類藥物，臨床上作為鎮痛劑和退熱劑,具有很好的效果。1964年，FDA宣布含氨基比林的藥品為新藥，並公開徵集這些藥品的新藥申請，同時規定此藥只作為退熱劑在危機時刻或其他相對安全的藥品不能使用的情況下才能使用。但由於發現氨基比林有潛在的骨髓抑制及造成致命的粒性白血球缺乏，後來又發現有產生致癌物質亞硝酸鈉的危險，澳大利亞於1965年禁止其進口；芬蘭從1976年將其從非處方藥中移除；1977年瑞士將該成分從所有藥物中除去。1977年11月FDA撤銷對氨基比林的監管措施，但此時，氨基比林是否在市場上銷售尚不清楚。隨後FDA鑒於沒有收到氨基比林及其相關產品的新藥申請，同時未經批准的相關產品也已由其生產廠家從市場上撤出，因此，FDA於2000年1月在聯邦紀事中正式宣布氨基比林和所有以氨基比林為有效成分的藥品撤市。現有超過38個國家已對氨基比林採取了停止註冊、禁止使用銷售、將其成分從製劑中除去等監管措施。
安痛定作為氨基比林與安替比林及巴比妥的複方製劑,由於其中含有氨基比林的有效成分，以及吡唑酮類另一種同樣能引起類似反應的化合物安替比林，也被多數國家禁止使用。
2.安乃近的監管措施
安乃近為氨基比林和亞硫酸鈉相結合的化合物，其解熱、鎮痛作用較氨基比林快而強。但由於可能引起粒性白細胞減少、血小板減少性紫癜等不良反應，嚴重者可出現再生障礙性貧血，甚至導致死亡。因此，一般不作首選用藥，僅在治療嚴重的急性疼痛，例如創傷和術後疼痛、急腹痛、不明原因的高熱等症狀，又無其他有效解熱鎮痛藥可用的情況下緊急使用，也已經逐漸退出市場。從1965年開始，澳大利亞、挪威、菲律賓、美國、科威特、義大利等40個多個國家相繼對安乃近實施了限制銷售、限制進出口、撤市等措施。例如，1965年澳大利亞衛生部門已經禁止進口安乃近；1976年7月挪威將安乃近撤市；1977年菲律賓規定，只有在嚴重威脅生命，其他毒性較小的退熱劑和方法均已無效和無法接受時，在適當的監督下作為最後的手段使用。同時要求包裝標示上有大量的信息，特別是與使用此藥品可能引起致命的粒性白血球缺乏症相關的信息；美國在1977年6月基於使用此藥可能引起粒性白血球缺乏症，這種被發現能有效退燒的止痛退熱劑被FDA從市場上撤出。藥局董事會發現這種粒性白血球缺乏症不能通過對處於治療中的病人的頻繁檢查而得到有效避免，因為對於敏感的個體來說，這種情況可能會在服藥後的幾個小時之內發生。因此FDA得出的結論是使用此藥品相關的風險遠大於它所帶來的效益，決定撤市。
同時，許多國家不僅將氨基比林、安痛定、安乃近撤出市場，還將其他吡唑酮類藥物，例如安替比林、異丙氨基比林進行嚴格的使用限制或直接撤出市場。此外，世界衛生組織也推薦由於含有氨基比林、安乃近、異丙氨基比林等吡唑酮類衍生物有著嚴重的副作用，同時有更安全的藥物可以使用，建議將所有含有吡唑酮類衍生物的製劑撤市或嚴格進行的使用限制，以確保人民的用藥安全。
五、兒童使用吡唑酮類藥物的注意事項
兒童作為一個特殊群體，由於其自身特點以及藥物供應等因素的影響，使得這一群體的用藥安全性問題尤為受到關注。吡唑酮類藥物所引起兒童發生不良反應的範圍十分廣泛，涉及全身多個器官系統，所引起的不良反應多為血尿、皮下組織壞死、過敏性休克、再生障礙性貧血及粒性白細胞減少等，還有死亡的病例發生，其引發的安全性問題較為嚴重。
1.正確選擇藥物
兒童退熱時要注意針對病因治療，由於兒童發熱多具自限性，無生命威脅，因此選用退熱藥主要依據是其療效及副作用。目前，兒童常用的退熱藥有布洛芬、對乙酞氨基酚，其中對乙酞氨基酚為兒科最常用退熱劑，也是世界衛生組織推薦的兒童退熱首選藥。而吡唑酮類藥物僅在急性高熱、病情急重，又無其他有效解熱藥可用的情況下用於緊急退熱，不作為首選用藥。
2.注意詢問過敏史
由於安痛定、安乃近等會導致過敏反應，但此類藥物又不是試敏藥物，因此在兒童使用該類藥品時，醫務人員要詳細詢問患兒是否有過敏史或是家族過敏史，對於有食物過敏史的患兒也應該加以注意，對於存在過敏情況的患兒一定禁止使用。同時，在用藥時要注意觀察患兒變化，一旦發現不良反應及時處理。
3.嚴格控制用藥劑量及時間
由於吡唑酮類藥物只能短期少量套用，用藥時間過長或過量都會造成粒性白血球減少、皮下組織壞死、再生障礙性貧血等嚴重不良反應，據報導也存在者超劑量使用導致不良反應事件發生的情形，因此在兒童使用時應嚴格控制藥物劑量和使用時間，不宜超劑量長期使用。此外，用藥劑型也應適當考慮。
