司莫司汀化學名為1-（2-氯乙基）-3-（4-甲基環己基）-1-亞硝基脲，為淡黃色略帶微紅的結晶性粉末；對光敏感。在三氯甲烷中極易溶解，在乙醇或環己烷中溶解，在水中幾乎不溶。臨床適應證與BCNU及CCNU相同，對惡性黑色素瘤、惡性淋巴瘤、腦瘤、肺癌等有較好的療效，與氟尿嘧啶合用時，對直腸癌、胃癌和肝癌均有療效。
基本介紹
- 中文名：司莫司汀
- 外文名：Semustine,
- CAS號：13909-09-6
- 分子式：C10H18ClN3O2
化合物簡介,基本信息,物化性質,安全信息,毒理學數據,分子結構數據,計算化學數據,藥典標準,來源（名稱）、含量（效價）,性狀,熔點,鑑別,檢查,含量測定,藥理毒理,藥代動力學,適應症,用量用法,禁忌症,不良反應,注意事項,孕婦及哺乳期婦女用藥：,兒童用藥：,相互作用,司莫司汀中毒,臨床表現,治療,專家點評,
化合物簡介
基本信息
中文名稱：司莫司汀
中文別名：甲基環己亞硝脲
英文名稱：semustine
英文別名：SEMUSTINE;1 (2 chloroethyl) 3 (trans 4 methylcyclohexyl) 1 nitrosourea;N-<2-chloroethyl>-N'-<4-methylcyclohexyl>-N-nitrosourea;trans-ure;1-(4-trans-methylcyclohexyl)-3-(2-chloroethyl)-3-nitrosourea;ICIG 1110;Semustin;Urea, 1-(2-chloroethyl)-3-(4-methylcyclohexyl)-1-nitroso-;Me-CCNU;1-(2-chloroethyl)-3-(4-trans-methylcyclohexyl)-1-nitrosourea;
CAS號：13909-09-6
MDL號：MFCD00133811
RTECS號：YS5000000
PubChem號：24899584
分子式：C10H18ClN3O2
結構式：
分子量：247.72200
精確質量：247.10900
PSA：61.77000
LogP：2.88780
物化性質
外觀與性狀：淡黃色粉末
密度：1.31 g/cm3
折射率：1.51
儲存條件：庫房低溫通風乾燥,與食品原料分開存放
安全信息
包裝等級：II
危險類別：6.1(a)
海關編碼：2924299090
危險品運輸編碼：UN 3249
危險類別碼：R45
安全說明：53-22-26-36/37/39-45
危險品標誌：T
毒理學數據
試驗1
試驗方法：口服
攝入劑量：90毫克/千克
測試對象：人力
毒性類型：急性
毒性作用：
1.噁心或嘔吐
2白細胞減少症
3.血小板減少症
試驗2
試驗方法：口服
攝入劑量：6毫克/千克
測試對象：人力
毒性類型：急性
毒性作用：
1.噁心或嘔吐
2.白細胞減少症
3.血小板減少症
試驗3
試驗方法：口服
攝入劑量：5550 mg/kg/30W-I
測試對象：人力-兒童
毒性類型：急性
毒性作用：1腎輸尿管，膀胱-改變在腎小管和腎小球
分子結構數據
1、摩爾折射率：62.26
2、摩爾體積（m/mol）：188.3
3、等張比容（90.2K）：491.9
4、表面張力（dyne/cm）：46.5
5、極化率（10cm）：24.68
計算化學數據
1.疏水參數計算參考值（XlogP）:無
2.氫鍵供體數量:1
3.氫鍵受體數量:3
4.可旋轉化學鍵數量:3
5.互變異構體數量:2
6.拓撲分子極性表面積61.8
7.重原子數量:16
8.表面電荷:0
9.複雜度:242
10.同位素原子數量:0
11.確定原子立構中心數量:0
12.不確定原子立構中心數量:0
13.確定化學鍵立構中心數量:0
14.不確定化學鍵立構中心數量:0
15.共價鍵單元數量:1
藥典標準
來源（名稱）、含量（效價）
本品為1-（2-氯乙基）-3-（4-甲基環己基）-1-亞硝基脲。按乾燥品計算，含C10H18ClN3O2應為97.0%～103.0%。
性狀
本品為淡黃色略帶微紅的結晶性粉末；對光敏感。
本品在三氯甲烷中極易溶解，在乙醇或環己烷中溶解，在水中幾乎不溶。
熔點
本品的熔點（2010年版藥典二部附錄ⅥC）為71～75℃。
鑑別
（1）取本品約10mg，加乙醇5ml，振搖使溶解，加1%磺胺稀鹽酸溶液2ml，置水浴加熱約10分鐘，放冷，加鹼性β-萘酚試液2ml，顯橙黃色。
（2）取含量測定項下的溶液，照紫外－可見分光光度法（2010年版藥典二部附錄ⅣA）測定，在232nm的波長處有最大吸收。
（3）取本品約10mg，加氫氧化鈉試液5ml，置水浴加熱5分鐘，顯氯化物的鑑別反應（2010年版藥典二部附錄Ⅲ）。
檢查
氯化物
取本品0.25g，加水20ml，振搖，濾過，濾渣用水10ml洗滌，合併洗液與濾液，依法檢查（2010年版藥典二部附錄ⅧA），與標準氯化鈉溶液5.0ml製成的對照液比較，不得更濃（0.02%）。
有關物質
避光操作。取本品，加乙醇溶解並製成每1ml中含10mg的溶液，作為供試品溶液；精密量取適量，加乙醇稀釋成每1ml中含0.1mg的溶液，作為對照溶液。照薄層色譜法（2010年版藥典二部附錄ⅤB）試驗，吸取上述兩種溶液各10μl，分別點於同一矽膠HF254薄層板上，以三氯甲烷－環己烷（3：1）為展開劑，展開，晾乾，置紫外光燈（254nm）下檢視。供試品溶液如顯雜質斑點，與對照溶液的主斑點比較，不得更深。再置碘蒸氣中，原點不得顯黃色。
乾燥失重
取本品，置五氧化二磷乾燥器中，減壓乾燥4小時，減失重量不得過0.5%（2010年版藥典二部附錄Ⅷ L）。
熾灼殘渣
不得過0.1%（2010年版藥典二部附錄Ⅷ N）。
含量測定
避光操作。取本品，精密稱定，加環己烷製成每1ml中約含20μg的溶液，照紫外－可見分光光度法（2010年版藥典二部附錄Ⅳ A），在232nm的波長處測定吸光度，按C10H18ClN3O2的吸收係數（）為254計算，即得。
藥理毒理
本品為細胞周期非特異性藥物，對處於G1-S邊界，或S早期的細胞最敏感，對G2期也有抑制作用。本品進入體內後其分子從氨甲醯胺鍵處斷裂為兩部分，一為氯乙胺部分，將氯解離形成乙烯碳正離子，發揮烴化作用，使DNA鏈斷裂，RNA及蛋白質受到烴化，這與抗腫瘤作用有關；另一部分為氨甲醯基部分變為異氰酸酯，或再轉化為氨甲酸，以發揮氨甲醯化作用，主要與蛋白質特別是其中的賴氨酸末端的氨基等反應，這主要與骨髓毒性作用有關，氨甲醯化還破壞一些酶蛋白使DNA被破壞後難以修復，這有助於抗癌作用。本品與其它烷化劑並無交叉耐藥性。
藥代動力學
本品入血後迅速分解，口服120～290mg/m用C分別標記氯乙基部分及4-甲基環乙基部分的本品10分鐘後血漿中即可以測到兩部分放射性物質，氯乙烯部分6小時達峰濃度，環乙基部分3小時達峰濃度，本品與血漿蛋白結合，存在肝腸循環，故口服34小時後血中仍可測到放射性，代謝產物在血漿中濃度持續時間長，這可能是該藥延遲性毒性的原因。給藥30分鐘及可在腦脊液中測到相當強的放射活性，約為血漿中濃度的15～30%。24小時內約有47%的標記物從尿中排泄，糞便排泄<5%，<10%自呼吸道排出。
適應症
- 肺癌、惡性黑素瘤、惡性淋巴瘤、胃癌、腸癌、原發性肝癌等多種實體瘤。
- 腦瘤及轉移性腦腫瘤。
用量用法
口服：單用為每平方米體表面積200～225mg，每6～3周給藥1次，也可每平方米體表面積36mg，每周1次，6周為1療程。合併其他藥物時，可給每平方米體表面積75～150mg，6周給藥1次，或每平方米體積30mg，每周1次，連給6周。
禁忌症
1.肝、腎功能不全者禁用。
2. 對本藥過敏的病人。
不良反應
- 骨髓抑制：為遲發性，血小板減少在口服藥物後4～8周發生。白細胞及紅細胞減少通常較血小板減少出現得晚，4～10周恢復。由於骨髓抑制可能是累積性的，故有人建議第2次及第3次的劑量可減少30%～50%。
- 胃腸道反應：噁心及嘔吐通常在用藥的4～6h出現，可同服鎮靜劑或套用止吐藥物。對肝、腎功能也有一定影響。肝、腎功能不全者禁用。
- 其他：倦怠、乏力、輕度脫髮。
注意事項
1.骨髓抑制，但比較遲緩，與用藥劑量有關。
2.消化道反應有噁心、嘔吐等，一般在6周后出現，約持續1～2周。
3.口腔炎、脫髮、肝功能損害比環己亞硝脲輕。
4.本品作用與卡氮芥、環己亞硝料相似，但對肺癌、乳腺癌、惡性黑色素瘤優於BCNU及CCNU，而毒性又較低。
孕婦及哺乳期婦女用藥：
孕婦及哺乳期婦女應禁用。
兒童用藥：
口服100～200mg/m，頓服，每6～8周重複。
相互作用
- 與氯黴素，氨基比林、磺胺類藥合用，可加重骨髓抑制。
- 與皮質激素合用，可加重免疫抑制。
司莫司汀中毒
司莫司汀（甲環亞硝脲、甲基- CCNU）為洛莫司汀的甲基衍生物。本品很可能在進入體內後水解成為近似CCNU的環己基起作用。臨床適應證與BCNU及CCNU相同，對惡性黑色素瘤、惡性淋巴瘤、腦瘤、肺癌等有較好的療效，與氟尿嘧啶合用時，對直腸癌、胃癌和肝癌均有療效。口服以肝腎、胃腸、肺中分布濃度較高，6h氯乙基部分達到最高峰，服藥30min後在腦脊液中可測到的放射性約為血漿濃度的15%～30%，約47%的標記物在24h中可從尿中回收，由呼氣中排出的不足10%。口服每次100～200mg/m，每6～8周1次。大鼠腹腔注射LD50為45mg/kg，小鼠腹腔注射LD50為30.9mg/kg。中毒劑量為225mg/m。主要損害骨髓、消化道及肝腎臟。
臨床表現
1.對骨髓、消化道及肝腎有毒性（與BCNU、CCNU一樣）。
2.口服最早45min後出現噁心、嘔吐，遲者6h出現，症狀在次日可消失。
3.在服藥後4周左右出現血小板減少，在5～6周出現白細胞減少，持續6～10d。其他如口腔炎、脫髮、肝功損傷均是輕度。
治療
司莫司汀中毒的治療要點為：
1.予止嘔劑，或睡前服藥可減輕消化道反應。
2.對症支持。
專家點評
對肺癌、惡性黑色素瘤、惡性淋巴瘤、胃癌、腸癌、肝癌等多種實體瘤均有一定療效。M-CCNU可與其他抗癌藥物聯合套用。如MMF方案，對晚期胰腺癌有效率可達57.2%。目前多用於胃癌、腸癌療效較好，用藥時應檢查血象，注意骨髓的延遲毒性。
