《可溶性Aβ42寡聚體對膜破壞作用的分子模擬研究》是依託天津醫科大學，由張濤擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：可溶性Aβ42寡聚體對膜破壞作用的分子模擬研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：張濤
- 依託單位：天津醫科大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
可溶性Aβ42寡聚體是阿爾茨海默病早期的主要毒性物質，能引起患者在疾病初期出現記憶障礙。實驗表明Aβ42寡聚體的毒性主要源自對細胞膜的破壞，同時實驗證實Aβ42寡聚體結構與其毒性之間緊密相關。但目前關於Aβ42寡聚體如何破壞細胞膜以及Aβ42寡聚體形成什麼結構對於細胞膜具有破壞作用尚不完全清楚。為了從原子水平上研究Aβ42寡聚體破壞細胞膜的過程，探討Aβ42寡聚體破壞細胞膜的機制，本項目運用副本交換主成份動力學模擬方法在顯式水溶液和POPC膜中對四種可溶性Aβ42寡聚體的結構進行分析，得到Aβ42寡聚體在膜中可能形成的結構，並運用分子動力學方法研究Aβ42寡聚體對膜的破壞作用。通過分析膜結構、形態改變和寡聚體結構變化，闡明不同結構寡聚體對膜發生不同程度破壞的潛在原因,篩選對細胞膜具有破壞作用的寡聚體結構，從而為進一步揭示阿爾茨海默病的發病機制和發展基於寡聚體結構的藥物分子設計提供理論依據。
結題摘要
阿爾茨海默氏病是以記憶受損、認知和執行功能障礙為特徵的一類不可逆轉的漸進性、神經退行性病變。越來越多證據表明由Aβ42多肽形成的寡聚體對於神經細胞膜的破壞，引起神經細胞發生壞死是導致阿爾茨海默氏病的真正原因。因此針對Aβ42寡聚體結構和對細胞膜破壞作用的研究，對於深入了解Aβ42寡聚體在阿爾茨海默氏病發病中的作用以及有效降低Aβ42寡聚體對於細胞膜的毒性作用具有重要意義。本項目運用分子動力學模擬方法對Aβ42寡聚體中最小聚合單位（Aβ42二聚體）在DPPC膜中存在的結構和對於DPPC膜的破壞作用進行分析，研究兩個Aβ42單體以不同聚合方式形成的二聚體之間的結構差別和對於DPPC膜破壞作用的差別。同時運用分子動力學模擬方法研究不同聚合狀態Aβ42寡聚體，包括單體、二聚體、三聚體、四聚體和六聚體，在DPPC膜中的結構和對於DPPC膜的破壞作用。依據不同聚合形式Aβ42二聚體分子的研究,明確Aβ42多肽分子之間的聚合方式，即Aβ42二聚體的四級結構，可以通過改變Aβ42多肽鏈之間的氫鍵形成方式而影響Aβ42多肽鏈上“N端極性區”β摺疊結構的穩定性。由於“N端極性區”β摺疊結構的存在對於Aβ42多肽分子的進一步聚合以及對於DPPC膜完整性的破壞具有重要作用，因此認為在四種Aβ42二聚體中，以2NCb聚合方式形成的Aβ42二聚體是最有可能進一步聚合形成寡聚體的聚合單位，同時對於DPPC膜也具有最大程度破壞作用；通過對以相同聚合形式但不同聚合程度Aβ42寡聚體分子在DPPC膜中結構的研究，明確Aβ42多肽分子之間的聚合可以穩定Aβ42多肽分子的結構，降低Aβ42多肽分子在DPPC磷脂膜中的結構波動。同時不同聚合程度Aβ42寡聚體分子插入DPPC膜也導致膜結構的完整性發生改變，其中以Aβ42二聚體對於DPPC膜結構完整性的破壞最大。本項目取得的研究成果為設計、篩選用於抑制Aβ42寡聚體毒性作用、治療阿爾茨海默氏病的藥物分子提供了準確的藥物靶標信息，具有重要的價值。
