可吸收止血產品註冊技術審查指導原則

為加強醫療器械產品註冊工作的監督和指導，進一步提高註冊審查質量，國家食品藥品監督管理總局組織制定了《可吸收止血產品註冊技術審查指導原則》

本指導原則旨在幫助和指導申請者/生產企業對可吸收止血產品註冊申報資料進行準備，以滿足技術審評的基本要求。同時有助於審評機構對該類產品進行科學規範的審評，提高審評工作的質量和效率。

本指導原則是對可吸收止血產品註冊申報資料的一般要求，申請者/生產企業應依據具體產品的特性對註冊申報資料的內容進行充實和細化。生產企業還應依據具體產品的特性確定其中的具體內容是否適用，若不適用，需具體闡述其理由及相應的科學依據。

本指導原則是對生產企業和審查人員的指導性檔案, 但不包括註冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規強制執行, 如果有能夠滿足相關法規要求的其他方法，也可以採用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。應在遵循相關法規的前提下使用本指導原則。

本指導原則是在現行法規和標準體系以及當前認知水平下制定的，隨著法規和標準的不斷完善，以及科學技術的不斷發展，本指導原則相關內容也將進行適時的調整。

基本介紹

• 中文名：可吸收止血產品註冊技術審查指導原則
• 發文機關：國家食品藥品監督管理總局
• 發文時間：2016-01-27
• 發文號：2016年第7號

一、前言

本指導原則旨在幫助和指導申請者/生產企業對可吸收止血產品註冊申報資料進行準備，以滿足技術審評的基本要求。同時有助於審評機構對該類產品進行科學規範的審評，提高審評工作的質量和效率。

本指導原則是對可吸收止血產品註冊申報資料的一般要求，申請者/生產企業應依據具體產品的特性對註冊申報資料的內容進行充實和細化。生產企業還應依據具體產品的特性確定其中的具體內容是否適用，若不適用，需具體闡述其理由及相應的科學依據。

本指導原則是對生產企業和審查人員的指導性檔案,但不包括註冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規強制執行,如果有能夠滿足相關法規要求的其他方法，也可以採用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。應在遵循相關法規的前提下使用本指導原則。

本指導原則是在現行法規和標準體系以及當前認知水平下制定的，隨著法規和標準的不斷完善，以及科學技術的不斷發展，本指導原則相關內容也將進行適時的調整。

二、適用範圍

本指導原則適用於可吸收止血醫療器械產品註冊申報資料的準備及產品技術審評的參考。

可吸收止血類醫療器械是指在常規止血技術無效的情況下，在手術過程中放置於人體內的可被人體吸收的醫療器械產品，該類產品可通過加速創面局部血液的凝固過程產生止血作用。目前該類產品大多由以下材質製成：氧化纖維素、再生氧化纖維素、澱粉等植物多糖，可吸收性明膠、膠原等。

本指導原則不適用於控制血管吻合處出血的器械（如：聚合物基封閉劑）、暫時閉合血管的器械（如：血管鉗/夾）、含有凝血酶和/或其他藥品、生物製劑的可吸收止血器械。

三、註冊申報資料要求

（一）綜述資料

1.概述

（1）申報產品管理類別：Ⅲ類。

（2）分類編碼：6864。

（3）產品名稱：應符合醫療器械命名的有關規定。

2.產品描述

產品描述應全面、詳細，至少應包括申報產品名稱、產品性狀、產品組成成份及比例（一一列明，並使用國際通用規範化學名稱）、結構（相應圖示）、尺寸、原材料（國際通用規範化學名稱）、適用部位、預期用途、止血機理、技術性能指標、關鍵性能指標、體內吸收及降解特性、降解產物、規格型號劃分的依據以及是否符合相關標準。

3.型號規格

對於存在多種型號規格的產品，應當明確各型號規格的區別。應當採用對比表及帶有說明性文字的圖片、圖表，對於各種型號規格的結構組成（或配置）、功能、產品特徵和運行模式、性能指標等方面加以描述。

4.包裝說明

有關產品包裝的信息，以及與該產品一起銷售的配件包裝情況；對於無菌醫療器械，應當說明與滅菌方法相適應的最初包裝的信息。

5.適用範圍和禁忌症

應當明確產品所提供的治療、診斷等符合《醫療器械監督管理條例》（國務院令第650號）第七十六條定義的目的，並可描述其適用的醫療階段（如常規止血方法無效時的止血等），說明預期與其組合使用的器械。應當結合產品的臨床評價資料明確說明該器械不適宜套用的某些手術類型（如：眼科手術、泌尿外科手術、神經外科手術除外）。

6.與同類產品或前代產品的比較信息

申請者應綜述同類/類似產品國內外研究及臨床使用現狀及發展趨勢。描述本次申報器械與已上市同類/類似器械的相似點和不同點，建議以列表方式表述，比較的項目建議包括產品名稱、結構組成、止血原理、適用部位、預期用途、產品設計、原材料選擇、生產工藝、滅菌方式、性能指標、有效期、已上市國家等。已上市器械應至少選擇2個，應符合本指導原則的定義範疇，可包括本企業已上市同類/類似產品或其他企業已上市同類產品。

（二）研究資料

產品的研究資料應當從技術層面論述所申報產品的止血原理、生物吸收及降解特性、預期用途、設計、技術特徵、原材料控制、生產工藝控制及驗證、產品性能指標及制定依據、產品包裝驗證、產品滅菌驗證、產品有效期驗證等，應制訂目錄，並建議根據不同的專題分冊提交。至少應包含如下內容但不局限於此：

1.產品止血作用機理

提交能夠有效證明或闡述該申報產品的止血作用原理的技術或證明性資料。申請者應詳細闡明申報產品的止血機理，描述產品如何影響止血過程，產品在止血過程中的優勢作用，確認該止血機理結合所申報產品套用是否科學合理。對支持該止血原理的國內外研究文獻進行綜述，並提交具體支持該止血原理的相關科學文獻原文及中文翻譯件。闡明是否已有套用相同止血原理的產品在境內外上市，並研究所申報產品是否會可能引起血栓形成、凝血障礙等與其使用相關的不良反應。

2.產品可被人體吸收的作用機理

（1）生物降解研究

申請者應闡明產品的降解機理，提交支持降解機理的試驗資料或文獻資料。申請者應提交所申報產品的體外降解試驗和體內降解試驗研究結果。

體外降解研究建議模擬體內條件（例如：37℃的環境下，蛋白水解），研究產品完全吸收降解所需時間及所有的降解產物。建議結合產品特性及臨床套用建立合理的體外降解研究方法。建議參照已有的標準方法並與已上市的同類產品進行比較。體外降解研究建議觀察指標包括：產品溶解性、降解周期、降解所需的條件及降解速度與降解條件之間的關係，降解的主要產物及含量、形態改變（崩解過程、是否有碎片掉落、碎片溶脹等）。

體內降解研究建議根據體內或預期使用方法、使用部位來研究產品的降解和吸收。建議申請者闡明影響產品降解的因素，如材料的植入量、植入形狀、所選擇的動物種類、植入部位、參與反應的生物因子等。研究所申報產品是否會引起異物反應、感染等不良反應。受試動物的種類選擇、植入部位選擇應當提供選擇依據。

體內降解研究建議根據產品降解周期選取多箇中間時間點進行觀察，並根據該器械在臨床使用時患者可能接觸到的一次性最大用量（應當提供用量確定的依據），在動物體內植入時進行科學的換算，降解研究報告應說明組成材料、材料來源、研究設備、試驗方案、試驗步驟、支持性科學文獻等。體內降解研究應根據初始植入物尺寸、植入物的量、植入物物理機械性能、殘留植入物尺寸、植入部位組織學反應、鏡下切片、局部炎症反應、周圍組織長入或修復情況等觀察指標對器械的降解程度進行評價。

對體內、體外降解的相關性應進行評價。

（2）體內吸收、分布、代謝過程研究

應對所申報產品及其降解產物在體內的吸收、分布、代謝、排泄途徑等進行研究，可考慮但並不局限於以下內容：產品及其降解產物的吸收途徑、體內分布狀態、代謝途徑、代謝終產物。如提交文獻資料，需提交合理的橋接性資料。

3.原材料控制

明確產品的起始物質，一一列明產品生產過程中由起始物質至終產品過程中所需全部材料的化學名稱、商品名/材料代號、CAS號、化學結構式/分子式、分子量、分子量範圍及分子量分布、純度、使用量或組成比例、供應商名稱、符合的標準等基本信息，建議以列表的形式提供。

產品有效成分的結構、分子量、分子量分布、含量均套用科學有效的方法進行表征，配方應有公認的確定性。

說明原材料的選擇依據，起始材料及來源，建議儘量選用已有相關人類臨床套用史的原材料。原材料應具有穩定的供貨渠道以保證產品質量，需提供原材料生產廠家的資質證明、外購協定及合格檢驗報告。應明確所用原材料的質控標準及生產過程中的檢驗指標和控制要求，提交原材料符合相應標準的全性能驗證報告。

對於動物源性原材料，如：明膠、膠原等，需要提交涉及控制病毒和/或其他病原體感染以及免疫原性風險的有關技術檔案。至少應包括動物的種類、地理來源、年齡、取材部位及取材部位的組織性質的具體描述。對於常規定點飼養的動物種類，需提供與動物定點飼養單位簽訂的長期供貨協定及飼養單位的資質證明，如果涉及第三方，應提供所有相關方的有關供貨協定及資質證明。對於常規定點屠宰的動物種類，需提供製造商與屠宰單位簽訂的契約及屠宰單位的資格證明；對所執行的檢疫標準需進行描述，提交所取材動物的檢疫/防疫證明性資料，一般包括動物檢疫合格證、動物防疫合格證、對動物進行防疫接種的獸醫衛生合格證等。要求申請者保存每一批動物可追溯性檔案（該檔案中至少應包括：該產品所用動物的地理來源、取材部位、動物的可追溯性標識、動物飼養、檢疫、屠宰及加工方面的情況）進行承諾。

對於首次套用於醫療器械的新材料，還應提供該材料適合用於人體預期使用部位、預期使用方式的相關研究資料及新材料篩選時的安全性評價資料。

4.產品性能指標

應當提供產品性能研究資料以及產品技術要求的研究和編制說明，產品技術要求的編制說明應說明產品性能指標及試驗方法制訂的依據，主要包括物理性能、化學性能等方面的要求及其制定依據。

申請者應明確與止血效能有關的直接技術指標，提交有關研究資料，闡明性能指標制訂的必要性和科學性。

降解性能指標應制訂具體，要求應明確說明降解周期及降解形式。

可吸收止血產品為植入器械，應對熱原進行控制，致熱反應採用家兔法。若申報企業正常出廠檢驗時以內毒素水平控制，申報企業應對內毒素檢測方法進行驗證，並與家兔法測定致熱性進行關聯性評估，以論證出廠檢驗項目以內毒素水平替代的科學性和可靠性。

特殊性能要求，如：殺菌或抑菌性能評價。

根據產品材料的不斷發展，部分可吸收止血醫療器械產品可能宣稱具有殺菌或抑菌性能（限於材料本身），申請者應對此開展研究，對這類器械進行體外試驗和體內試驗，該試驗可對產品的殺菌或抑菌作用機理、安全性、有效性（殺菌/抑菌譜）進行初步評價。由於不同產品的材料、組成、作用機理可能不同，申請者應依據不同產品的特點進行試驗設計。

體外試驗應當在模擬臨床使用的狀態下進行試驗，如：試驗中所使用的微生物的種類和數量應當和臨床上所使用器械植入部位可能感染微生物的狀態相似。制定試驗方案過程中，應至少考慮以下內容：

（1）試驗步驟

（2）試驗所選用微生物的種類、數量及該種類作為接種物的合理性解釋

（3）試驗用微生物的準備（說明是否包含血漿）

（4）微生物接種方法

（5）對照組和/或對照產品的類型和選取依據

（6）產品的使用步驟及時間

（7）微生物培養步驟

（8）試驗樣品量

（9）結果判定標準（如需要）

體內試驗應選取適宜的動物種類及傷口模型，其中傷口模型應涵蓋所申報的產品適用範圍。制定試驗方案過程中，應至少考慮以下內容：

（1）試驗步驟

（2）對照組類型和/或對照產品的類型和選取依據

（3）動物的種類、數量及該種類作為受試動物的合理性解釋

（4）傷口模型的描述及製備方法

（5）產品的使用步驟及時間

（6）觀察指標及時間

（7）結果判定標準（如需要）

其他特殊性能

對於生產企業採用新材料製造的產品以及具有其他特殊性能的產品，企業應根據產品特點制定相應的物理、化學、生物性能要求，設計驗證該項特殊性能的試驗方法，闡明試驗方法的來源或提供方法學驗證資料。

5.生物相容性評價研究

生物相容性評價研究應符合GB/T16886.1《醫療器械生物學評價第1部分：評價與試驗》對相關用途、使用部位及接觸時間的具體要求。產品接觸時間是該產品對人體的最大累積作用時間。

建議根據GB/T16886.1，按照器械與人體的不同接觸時間和接觸方式來選擇合適的生物學試驗方法。符合《關於印發醫療器械生物學評價和審查指南的通知》（國食藥監械﹝2007﹞345號）的應提交相關的證明檔案。

生物相容性評價研究資料應當包括：

（1）生物相容性評價的依據和方法

（2）產品所用材料的描述及與人體接觸的性質

（3）實施或豁免生物學試驗的理由和論證

（4）對於現有數據或試驗結果的評價

6.生物安全性評價研究

對於含有同種異體材料、動物源性材料或生物活性物質等具有生物安全風險類產品，應當提供相關材料及生物活性物質的生物安全性研究資料。包括說明組織、細胞和材料的獲取、加工、保存、測試和處理過程；闡述來源（包括捐獻者篩選細節）。

若生產過程涉及動物源性成分，應對生產過程中滅活和去除病毒和/或傳染性病原體工藝過程進行描述並提交有效性驗證數據或相關資料。對清除（或降低）動物源性材料免疫原性工藝過程應進行描述，提交質量控制指標及驗證性實驗數據或相關資料，如原料為動物源材料，建議增加對材料的免疫原性清除或降低效果進行具體的研究和論述，以確定工藝的有效性。

7.產品滅菌

提交產品滅菌方法的選擇依據及驗證報告。器械的滅菌應通過GB18278、GB18279或GB18280確認並進行常規控制，無菌保證水平（SAL）應保證達到1×10－6。滅菌過程的選擇應至少考慮以下因素：產品與滅菌過程間的適應性；包裝材料與滅菌過程的適應性、滅菌對產品安全有效性的影響。

8.產品包裝

產品包裝驗證可依據有關國內、國際標準進行（如GB/T19633、ISO11607、ASTMD4169等），提交產品的包裝驗證報告。包裝材料的選擇應至少考慮以下因素：包裝材料的物理化學性能；包裝材料的毒理學特性；包裝材料與產品的適應性；包裝材料與成型和密封過程的適應性；包裝材料與滅菌過程的適應性；包裝材料所能提供的物理、化學和微生物屏障保護；包裝材料與使用者使用時的要求（如無菌開啟）的適應性；包裝材料與標籤系統的適應性；包裝材料與貯存運輸過程的適合性。

9.產品貨架有效期

產品貨架有效期是指產品在一定的溫度、濕度、光線等條件的影響下保持其物理、化學、生物學和微生物學性質的期限。有效期的研究應貫穿於產品研究與開發的全過程，在產品上市後還應繼續進行有效期的研究。

貨架有效期包括產品有效期和包裝有效期。產品有效期驗證可採用加速老化或實時老化的研究，實時老化的研究是唯一能夠反映產品在規定儲存條件下實際穩定性要求的方法，應遵循極限試驗和過載試驗原則，加速老化研究試驗的具體要求可參考ASTMF1980。

對於包裝的有效期驗證，建議申請者提交在選擇恰當的材料和包裝結構合格後的最終成品包裝的初始完整性和維持完整性的檢測結果。在進行加速老化試驗研究時應注意：產品選擇的環境條件的老化機制應與在實時正常使用環境老化條件下真實發生產品老化的機制一致。

該類產品首次註冊申報時建議可以提交加速老化試驗研究資料，重新註冊則需要提交實時老化驗證資料。對於在加速老化研究中可能導致產品變性而不適於選擇加速老化試驗方法研究其包裝的有效期驗證，可以以實時老化方法測定和驗證。

10.臨床前動物研究

臨床前動物試驗的目的主要是通過動物來考察產品的安全性，包括對免疫器官和其他毒性靶器官的影響、毒性的可逆性，以及與臨床相關的參數，預測其在相關人群中使用時可能出現的不良反應，降低臨床試驗受試者和臨床使用者承擔的風險，並為臨床試驗方案的制定提供依據。

可吸收止血類醫療器械進行人體臨床試驗前應進行動物試驗。

建議申請者建立與擬申報器械預期用途相對應的各個外科套用的動物模型。例如，如預期用途為適用於普遍手術止血套用，建議動物試驗應包括動脈、靜脈以及各種組織和器官的毛細血管出血的情況。若申請者預期申報一個特定的動脈出血適應症，應設計試驗研究以支持這項特定的適應症。對於套用於神經外科、眼科、泌尿外科止血的預期用途，應設計相應特定的動物試驗。

建議動物試驗應至少評估以下指標：

（1）有效性指標

建議動物實驗方案嚴格按照產品適用範圍制定。有效性評價指標應包括有效止血時間、傷口癒合時間、產品降解吸收時間、吸收量與時間關係、殘留物檢測、與組織的黏附性等相關內容。

（2）安全性指標

針對產品臨床適應症、臨床使用人群、臨床使用方法開展相關的動物安全性試驗研究。安全性指標一般包括動物的生理狀態及不良事件，如動物外觀體徵、行為活動、體溫、局部刺激性、腺體分泌、糞便性狀、攝食量、體重、血液學和血液生化學指標（如白細胞分類及絕對和相對計數、白蛋白/球蛋白比例、相關酶類等）、大體解剖和組織病理學檢查、與降解吸收有關的併發症、是否影響遺傳、生殖、發育過程等。

申請者還應在動物試驗過程中監測其他併發症，根據目前已確認的風險與已知的不良事件，應進行觀察的併發症有：過敏、感染、血腫、凝血障礙、傷口癒合時間延長、傷口裂開、粘連形成等。企業應對動物試驗中有關併發症進行完整的記錄，分析原因並判定與器械的關聯性，為產品風險分析和下一步的臨床試驗奠定理論基礎。

為保證人類受試者的合法權益，只有在獲得充分動物試驗數據，且能證明產品對受試者無潛在安全性擔憂時才可考慮進行臨床試驗。

動物試驗研究中擬申報器械一般應與一個已合法上市的類似組分和生產工藝的器械進行對比，對照組的選擇、動物例數的選擇應當具有統計學意義。應設立空白對照組，觀察周期的確定應有一定的科學依據。

申請者應提交詳細的動物試驗研究方案和研究報告。應至少包括但不局限於以下內容：

試驗目的

試驗器材或試劑

動物的種類、數量及該種類作為受試動物的合理性解釋及選擇依據

試驗方法（樣品準備、動物準備、手術方法）、術前準備、目標器官、手術切口控制等

對照組類型和/或對照產品的類型和選取依據

傷口模型的種類及建立方法

產品的使用步驟及時間

觀察方法、觀察指標與觀察周期

數據統計學分析過程

結果判定標準與試驗結論

有效性標準（如：止血時間等）

安全性指標

試驗研究的結論

（三）生產製造信息

1.生產工藝及控制

提交產品的生產工藝管理控制檔案，詳細說明產品的生產工藝和步驟，列出工藝圖表。提交產品生產工藝確定的依據、生產工藝過程中需要進行控制和測試的環節及相關證明性資料。確認關鍵工藝點及控制指標（如使產品具有可降解特性、控制產品純度等）並闡明其對產品物理性能、化學性能、機械性能、生物性能的影響；對生產工藝的可控性、穩定性應進行確認。對生產加工過程中所使用的所有助劑（如交聯劑等）均應說明起始濃度、去除措施、殘留濃度、對殘留量的控制標準、毒性信息，以及安全性分析驗證報告。建議申報企業提供能夠證明助劑或交聯劑的添加量的證據支持或國內外文獻資料或驗證性資料。

由於製備具有可控降解特性的生物材料多需經過化學反應過程，有可能生成非單一預期產物，申請者需寫明主要反應過程、反應試劑、反應條件、催化劑、生成物、中間產物、純化過程等，提交非預期產物的質控標準、對人體安全性的評估資料等。

2.生產場地

有多個研製、生產場地，應當概述每個研製、生產場地的實際情況。

（四）臨床評價資料

按照《醫療器械臨床評價技術指導原則》的相應規定提交臨床評價資料。進口醫療器械應提供境外政府醫療器械主管部門批准該產品上市時的臨床評價資料。

對需要進行臨床試驗的產品，應按照國家食品藥品監督管理總局關於醫療器械臨床試驗的有關規定提交臨床試驗方案、臨床試驗報告、分中心小結、統計分析總報告及倫理委員會批件，同時，當監管部門認為必要時，申請者應能提供臨床試驗原始數據光碟（以Excel、ACCESS或SAS格式等）。臨床試驗時應注意如下幾方面：

1.關於探索性試驗的考慮

可吸收止血產品的臨床試驗應分為探索性試驗和確證性試驗。探索性試驗的設計應以保證受試者的安全為目的，強調以科學的嚴謹性為原則。對於全新的（首次套用於人體）可吸收止血產品，首先應進行探索性試驗研究，以便根據逐漸積累的結果對後期的確證性試驗設計提供相應的信息。探索性試驗應有清晰和明確的研究目標。雖然探索性試驗對有效性的確證有參考價值，但不能作為證明有效性的正式依據，需經過確證性試驗證實醫療器械產品的有效性和安全性。

申請者/生產企業在設計臨床試驗方案前應對是否進行探索性試驗做充分論證。產品材料在中國境內首次套用於可吸收止血產品，應進行探索性試驗。

設計探索性試驗方案時建議注意以下幾點：

①探索性試驗可為單個或系列試驗；

②可在一或兩個臨床試驗單位進行，可不設立對照組；

③受試人群的選擇應是適應症目標人群中臨床症狀簡單、耐受能力強、臨床操作安全的人群；

④首次套用於人體試驗研究的探索性試驗的樣本量一般不應少於30例，初步觀察產品的安全性和可行性；

⑤探索性試驗應以安全性評價為主要目的，同時也建議關注與有效性相關的指標，以便為確證性試驗提供參考；

⑥探索性試驗中出現的任何不良事件應如實記錄，對於嚴重不良事件應按照法規要求及時上報；同時臨床試驗人員應當及時做出臨床判斷，採取措施，保護受試者利益；必要時中止臨床試驗。

探索性試驗結束後，申請者/生產企業應對數據進行統計分析後，進一步設計臨床試驗方案（確證性試驗或重新開展探索性試驗）。

2.研究設計和研究假設

建議申請者採用對照、前瞻、隨機性研究設計，將擬申報器械與已獲準上市器械進行對比。對照器械應與擬申報器械採用類似的材料製成且具有相似的預期用途。

3.比較的類型

如優效性檢驗、非劣效性檢驗、等效性檢驗，申請者應說明選擇的依據。若以傳統紗布按壓作為對照，應選擇優效性檢驗。

4.臨床適應症的選擇

詳細說明試驗對象的選擇範圍、入選標準、排除標準和對照組的設定情況。

若擬申報產品的適應症為普遍套用，建議申請者評估產品在3—4個不同外科手術中的使用。若產品選擇在婦產科進行臨床試驗，入組患者時應考慮患者是否有妊娠生育要求。結合入組患者的入組條件，臨床試驗時應對產品是否影響患者的妊娠生育進行評估，並結合評估情況在說明書中增加相應的警示信息。

若擬申報產品標示有專業外科（如眼科、神經外科、泌尿外科）的適應症，建議申請者進行更多的對應研究以評估產品的性能，應選擇特定的臨床適應症患者進行臨床試驗。

5.評價指標

明確臨床性能評價指標，評價的指標應合理並便於臨床觀察，評價指標應至少包括安全性（包括不良反應和禁忌症）指標和有效性指標（如：有效止血時間），對不良反應和禁忌症應有處理和預防措施，以減少患者的風險。

6.樣本量確定依據

試驗例數應具有統計學意義，應足以確保所申報器械將能在臨床使用條件下充分發揮作用。

樣本量的大小應根據受試產品的具體特性、主要療效（或安全性）評價指標及其估計值、顯著性水平、研究把握度以及臨床試驗比較的類型來確定。應在臨床試驗方案中明確給出具體的樣本量計算公式及其來源出處，說明計算過程中所採用的所有參數及其估計值。建議根據下列五個方面確定所需要的樣本量，即：（1）擬採取的試驗設計類型（常分為單組設計、配對設計、成組設計、單因素多水平設計、交叉設計、析因設計、重複測量設計等）；（2）擬採取的比較類型[常分為差異性檢驗（又分為單、雙側檢驗）、等效性檢驗、優效性檢驗和非劣效性檢驗]；（3）允許犯假陽性錯誤的機率a（a通常不超過0.05）和犯假陰性錯誤的機率b（b通常不超過0.2，1-b被稱為檢驗效能）；（4）主要評價指標的性質[通常分為定量的、定性的（又分為二值的和多值有序的）]和有關的基礎數據及有臨床意義的界值；（5）應考慮20%以內的脫落率。對於非劣效和等效性試驗，還應給出具有臨床意義的非劣效界值和/或等效性界值，若為優效性試驗，需要給出優效性界值。

如上所述，在可吸收止血產品的確證性試驗階段，應結合研究設計、主要指標、假設檢驗、預期療效估計，按照統計學原則進行樣本量計算，各參數的確定依據須在方案中予以具體說明。除此之外，為更好的評價可吸收止血產品的安全性，假設與產品相關的不良事件發生率處於較低水平時，是否能在臨床試驗階段將其檢出，成為充分驗證產品性能、保障患者安全的關鍵。下表給出了不良反應發生率在不同水平時，特定的樣本量所能夠提供的檢驗能力（至少發現一例的可能性）。

	N=100		N=150		N=200
AE率	二項	泊松	二項	泊松	二項	泊松
0.001	9.5%	9.5%	13.9%	13.9%	18.1%	18.1%
0.002	18.1%	18.1%	25.9%	25.9%	33.0%	33.0%
0.005	39.4%	39.3%	52.9%	52.8%	63.3%	63.2%
0.008	55.2%	55.1%	70.0%	69.9%	79.9%	79.8%
0.01	63.4%	63.2%	77.9%	77.7%	86.6%	86.5%

如果以預期的事件發生率和期望達到的最小檢出能力作為設計的基礎，可考慮通過計算N=Ln(檢出能力)/事件率。例：以80%的檢出率發現至少1例發生率1%的AE，N=161。

對各臨床試驗中心的入選受試者進行分組時，應儘可能基於重要的非試驗因素進行分層隨機化，不同病種病例應平均分配。

7.試驗樣品信息

應具體說明臨床試驗樣品的詳細信息：產品規格型號、批號、使用方法，對照品的詳細信息（生產廠家、產品材料、止血原理、預期用途、使用方法、產品規格型號、批號、醫療器械註冊證號等）。對照產品應儘量選擇預期用途、物理性狀一致的產品作為對照產品。

8.臨床試驗的質量控制

為了全面、公正、客觀、真實地評價參與臨床試驗的每一病人的有效性及安全性，建議在臨床試驗進行過程中，採用嚴格的質量控制措施。

（1）如採用隨機對照設計：建議採用基於網際網路（IWR）/電話（IVR）/傳真等中央隨機系統分配隨機號，所有隨機號不得二次使用;

（2）如採用單組目標值設計：建議連續入選所有符合入選/排除標準的病人，並採用基於網際網路（IWR）/電話（IVR）/傳真等計算機系統分配病例登記號，所有病例登記號不得二次使用。

上述措施主要是出於保證研究質量及病人的安全性的考慮，將所有入組病人的基本信息記錄在中央計算機系統內，以備今後對數據進行跟蹤、核查。

9.統計分析方法

應在方案中明確寫出將要採用的統計分析方法。所有統計分析均應在ITT（意向性治療）分析集進行，對於未能觀察到安全性或有效性終點的受試者，必須進行靈敏度分析，並按照失敗或者無效計算。

（1）描述性分析

計數資料採用頻數和百分比描述，計量資料採用均數、標準差、最大值、最小值、中位數、第25及第75分位數描述。

（2）基線人口統計學分析

基線統計除按上述描述性分析外，對計數資料組間比較採用卡方檢驗或Fisher精確機率法，常態分配的計量資料組間比較採用成組t檢驗，非常態分配的計量資料組間比較採用Wilcoxon秩和（WilcoxonRankSum）檢驗。

（3）臨床終點選擇及分析

隨機對照設計的試驗，其主要終點有效率的組間比較，採用調整中心效應的CMH(CochranMantel-Haenszel)卡方檢驗，需給出試驗組與對照組有效率的差值及其95%可信區間，其餘終點指標參照基線分析進行。臨床研究中有效性評價的臨床終點應為一定時間內是否達到止血作用或達到止血作用所需的時間（如：5分鐘止血時間）。

（4）安全性評價

為評估器械的安全性，建議申請者提交使用該器械時觀察到的所有不良事件和患者手術恢復期的全面評價，直到患者退出臨床研究。

實驗室指標：報告實驗室指標治療前正常、治療後異常的例數及所占比例，並進行組間比較。

不良事件：報告不良事件發生例數及所占比例，並進行組間比較。同時，詳細描述各組病例出現的全部不良事件的具體表現、程度及其與所使用的研究產品的關係。

10.臨床操作方式

建議具體說明試驗中使用器械的具體方法和有效性的判定標準，包括出血創面的選擇、壓迫時間、去除時間等。

11.患者隨訪

建議申請者對臨床試驗中納入的患者進行隨訪，隨訪時限為擬申報器械被完全吸收的所需時間。此外，建議在器械的套用前和套用後評估機體血液系統的情況。隨訪應有客觀依據。

（五）產品風險分析資料

按照YY/T0316《醫療器械風險管理對醫療器械的套用》標準的要求，對產品生命周期全過程實施風險管理。企業在產品準備註冊上市前，應對風險管理過程進行評審。評審應至少確保：風險管理計畫已被適當地實施；綜合剩餘風險是可接受的；已有適當方法獲得相關生產和生產後信息。評審結果應形成風險管理報告。風險管理資料應至少包括以下信息：

1.可能影響產品安全性的特徵問題清單

建議申請者參考YY/T0316附錄C的要求判定醫療器械與安全性有關特徵的問題，但識別風險的來源並不局限於此。申請者應對該類產品進行充分的風險識別，風險識別的信息來源需要具體列出，可包括但不局限於以下途徑：類似產品的投訴/抱怨數據、醫學文獻、實驗室檢測、動物試驗數據、產品標籤標識、專家觀點等。對於風險識別信息的來源企業應具體說明，並提交有關支持檔案或文獻。

2.產品有關危害的清單

申請者應詳細列出與產品有關的已知和可預見危害的清單，以及對每個危害如何造成損害的分析（包括可預見的事件序列、危害處境和可能發生的損害）。

申請者應指出擬申報產品所特有的任何額外風險，說明風險分析的方法。已識別的風險應至少包括但不局限於以下方面：

（1）原材料的生物學和化學危害

材料或材料來源變化

純度

材料的生物相容性和可降解性能

動物源性材料的來源、取材、加工、儲運、使用環節

（2）生產加工過程可能產生的危害

污染

添加劑、助劑、輔劑的殘留

病毒滅活

異種蛋白的去除

工藝用水

生產環境潔淨度

熱原

（3）產品使用風險因素：

止血失敗

血腫

血栓形成

感染

傷口裂開

異物反應

免疫反應

粘連形成

吸收降解不完全

臨床實際使用時與其他可能同時使用的物質（如：聚甲基丙烯酸甲酯）的相互影響

自體血回輸時抽吸入血液過濾器

栓塞形成

神經損傷或組織壞死

（4）滅菌過程可能產生的危害：

滅菌方式對產品不適宜，滅菌不完全、滅菌方法導致產品失效、滅菌不徹底等。

（5）不正確使用產生的危害：

未按照說明書中操作方法操作，用量不正確、使用過期產品等。

（6）產品包裝可能產生的危害：

包裝破損、標識不清等。

企業應對所識別的風險提出具體的降低風險的措施。降低所申報產品的風險應依據YY/T0316要求依次從設計、保護、說明書等方面進行考慮。

申請者應在產品生命全周期中對風險進行管理控制，以使剩餘風險在可接受範圍內。申請者可通過產品設計控制、產品原材料選擇、產品技術性能指標的制定、動物試驗、臨床試驗、正確的標籤標識、滅菌等多項措施以降低風險至可接受水平，但不局限於以上所述。

（六）產品技術要求

申請者應按照《醫療器械產品技術要求編寫指導原則》中的規定,根據產品的技術特徵和臨床使用情況來確定產品安全有效、質量可控的技術要求與試驗方法。產品技術指標應不低於相關的國家標準或行業標準，產品技術要求中的試驗方法均應為已驗證的方法。建議申請者根據所申報產品特點制定產品技術要求，對企業宣稱的所有技術參數和功能，應在產品技術要求中予以規定。

產品技術要求中應明確適用範圍，列明規格型號並闡明各規格型號之間的區別和劃分依據、寫明產品結構及其示意圖，產品各組件的材料及所符合的標準，產品定性、定量、表征要求，止血性能（如：孔隙率、吸水率等）要求、產品性能指標及試驗方法，產品滅菌方法、有效期，產品包裝方法、標識、運輸和儲存要求等。引用標準應當為現行有效版本。

申請者應考慮在產品技術要求中增加對生產過程中添加劑的殘留、非預期產物等進行控制。

應注意熱原與細菌內毒素的要求不應混淆。

若為動物源性原材料，應明確規定動物種屬、年齡、產地、取材組織部位，還應考慮在成品技術要求中制定雜蛋白、純度、殘留DNA等控制指標。

（七）產品的註冊檢測

註冊檢測資料應包括註冊檢測報告及相關的說明檔案。註冊檢測報告應由國家食品藥品監督管理總局認可的檢測機構出具，產品應在檢測機構承檢範圍內，分包項目優先委託具有受檢目錄的檢測機構進行檢測。此外還應注意如下幾點：

1.典型樣品的選擇

所檢測型號產品應當是本註冊單元內能夠代表申報的其他型號產品安全性和有效性的典型產品。

2.熱原與細菌內毒素的要求不應混淆

可吸收止血劑為植入醫療器械產品，並預期與血液接觸，故建議申請者應檢測產品的致熱原性。

（八）產品說明書、標籤

產品說明書、標籤和包裝標識應符合《醫療器械說明書和標籤管理規定》（總局令第6號）的要求，同時，還應滿足以下要求：

1.進口產品說明書中內容首先應忠實於原文，提交完整版的原文說明書中文翻譯件。

2.使用說明應詳細說明所申報產品的技術特徵及產品套用於患者時具體的操作步驟。

3.可追溯性標籤要求。

4.警示信息建議至少包括以下內容：

（1）血液回收系統

可吸收止血器械的碎片可能會經過血液回收系統的過濾器，堵塞血液回收系統或患者的脈管系統。說明書中應警告可吸收止血器械不能與血液回收系統聯合使用。

（2）甲基丙烯酸甲酯粘接劑

已有文獻報導，某些類型的可吸收性止血器械降低了用於假肢矯形器械固定的甲基丙烯酸甲酯粘接劑的強度。因此，建議說明書中應警告可吸收止血器械不能與這類產品聯合使用。

5.注意事項建議根據申報產品具體特性可考慮包括以下內容：

（1）栓塞

在中—大血管附近使用可吸收止血器械，可能導致血管栓塞。這種栓塞伴隨著嚴重的副作用，包括發燒、十二指腸和胰腺梗死、下肢末端血管栓塞、肺動脈栓塞、脾膿腫、脾壞死、撲翼樣震顫，甚至死亡。因此，建議說明書中提醒臨床醫師注意確保可吸收止血器械的碎片不要進入脈管系統。

（2）器械膨脹

可吸收止血器械吸收液體，會產生不同程度的膨脹。這種液體吸收伴隨著器械的膨脹。因此，建議標籤提醒醫生注意僅使用該器械達到止血作用的最低用量，一旦達到止血目的，小心地去除所用剩餘的器械材料。

有時需要在狹窄體腔中使用可吸收止血器械。因此，建議標籤提醒醫生注意使用預期會膨脹的這類器械時應留有允許的空間大小。並建議指出在涉及脊髓和骨孔的手術操作中使用這類器械，一旦達到止血目的，立即去除器械。這有助於避免癱瘓、疼痛、神經損傷、鄰近血管收縮及組織壞死。

（3）過敏反應

建議標籤提醒醫生避免對器械中含有的任何動物或植物成分過敏的患者使用該器械。

6.應提交標籤、單包裝、零售包裝的印刷版示意圖。

四、名詞解釋

可吸收止血產品：是指在常規止血技術無效的情況下，在手術過程中放置於人體內的可被人體吸收的醫療器械產品，該類產品可通過加速創面局部血液的凝固過程產生止血作用。