反流性哮喘

反流性哮喘(reflux asthma )屬於胃食管反流病的食管外表現之一。當時達成的共識包括：(1)哮喘與GERD相互影響；(2)哮喘常為多因素的疾病過程，GERD可為其加重因素；(3)GERD較少成為哮喘的單一發病因素；(4)哮喘可能對GERD產生直接或間接影響；(5)若無燒心或反流症狀，不明原因的哮喘可能與GERD無關；(6)針對GERD的藥物及外科治療方法，對於假定的反流性哮喘綜合徵療效並不確定。

發病機制

1. 迷走神經調節的食管-支氣管反射

食管和支氣管樹有共同胚胎起源和自主神經支配 。其建立在胃腸道(包括胃和食管) 和支氣管發育共同起源胚胎前腸基礎上。食管和肺的傳入神經通路由起源於中腦孤束核的迷走神經支配, 而其中間神經元在延髓腹外側疑核區和運動神經元相聯繫，反流物及酸刺激食管內各種機械感受器和化學感受器後再通過迷走神經反射影響氣管。胃食管反流食物及液體 (以酸性為主) 吸人支氣管內是造成哮喘的重要原因。經常反流可引起明顯咽後壁炎症，酸性反流物刺激食管黏膜內因炎症而暴露的酸敏感受體，通過迷走神經反應提高氣道反應性，支氣管平滑肌緊張度增高，導致哮喘反覆發作。因此，對久治不愈的慢性咳嗽及哮喘患者，必須考慮是否存在 GERD。動物實驗研究發現[3]，健康狗食管內注入酸後肺功能明顯降低，而切斷其兩側頸背根迷走神經後肺功能無明顯變化。因此，迷走神經反射可能在反流物和酸觸發支氣管收縮機制中發揮著重要作用。

2.微量或大量酸反流作用

由於GERD，支氣管和肺的效應細胞-靶細胞吸入酸性微粒，致支氣管及肺血管通透性增加，出現肺水腫，支氣管內分泌物增加，支氣管痙攣，氣道阻塞，哮喘發作。有作者認為胃酸的反流吸入氣管直接刺激氣管黏膜是引起哮喘、嗆咳的主要機制。由於食管和氣管的特殊解剖關係，反流物可直接經食管進入氣管，使氣管內 pH 值下降，通過軸索反射引起支氣管痙攣，肺阻力增加；同時，進入氣道的酸性胃內容物刺激並損傷呼吸道黏膜，產生化學性炎症。另外，胃腸內細菌可隨食物進入呼吸道，引起呼吸系統細菌性炎症。然而，這些流經氣管的反流物通常很難被證實，使用胃食管閃爍顯像法或鎝掃描來監測反流發作雖具有較高的特異性，但敏感性較低。Daoui等通過動物實驗較為詳細的闡述了酸引發氣管神經纖維末梢釋放速激肽(包括P 物質、神經激肽A、神經激肽B)引起氣管微血管擴張、血漿滲出的機制。在健康豬和兔的食管中滴注稀鹽酸後，氣管血漿滲出量分別是未滴注酸的對照組的3 倍和5 倍，而使用神經激肽(neuro kinin,NK) 受體拮抗劑後, 氣管血漿滲出量並不增加。由此可證實酸刺激氣管引起微血管擴張、血漿滲出主要是通過釋放速激肽來實現的, 同時神經激肽1(NK1) 和神經激肽3(NK3) 受體也參與了這一複雜過程。另有研究發現，氣道酸暴露導致支氣管收縮的同時，釋放氣管保護性物質一氧化氮(NO)，而預先使用NO合成酶抑制劑N(G)-硝基-左旋精氨酸甲酯(L-NAM E)則使支氣管收縮明顯增強。因此，NO也可能在其間發揮著重要作用。目前，儘管已有多種假設理論來解釋酸反流物引起氣道收縮，但其確切機制仍不清楚，有待進一步深入研究。

3.支氣管高反應性

氣道高反應性是哮喘的主要特徵。其主要的形成機制是：1酸性返流物刺激食管黏膜內因炎症而暴露的酸敏感受體，通過迷走神經反應提高氣道反應性。2返流物被吸入肺部，直接刺激，損傷氣道黏膜，導致炎症反應，氣道反應性增高，增強了哮喘患者對各種觸發因素的敏感性。李芹子等[6]研究發現，通過對目標豚鼠中下段食管灌注鹽酸14天后，套用氧化乙醯膽鹼靜脈注射進行氣管激發試驗，隨著乙醯膽鹼的成倍增加，實驗組和對照組有顯著差異。通過多次鹽酸灌注豚鼠食管發現，隨著乙醯膽鹼成倍增加，氣道阻力明顯增加。Stein 等[7]研究認為氣道高反應性是GERD 引發支氣管哮喘的最終通路。當氣道受到反流物的刺激後, 多種炎症細胞、炎症介質和細胞因子的參與，以及氣道上皮的損害和上皮下神經末梢的裸露等均可誘導迷走神經反射和神經源性炎症而導致AHR 及呼吸道症狀。肖旭[8]通過西沙比利改善胃食道返流並觀察治療前後肺功能的改變顯示，隨著胃食道返流症狀的改善，肺功能也有所改善，兩者呈正相關，說明胃食道返流對氣管高反應性是有所影響的。推測胃食道返流物通過會厭進入氣道，可能加重了氣道慢性炎症過程，提示：物理、化學、生物因素對氣道高反應性的影響是不容忽視的。

4. 氣道炎症

人體氣道分布著緻密的神經纖維，在一系列傷害性刺激作用下，外周神經末梢可通過軸索反射釋放出速激膚和緩激膚，這些神經遞質可直接或間接刺激氣管壁上的神經激膚受體， 引發炎症反應。在炎症作用下，氣道出現一系列防禦反射如支氣管痙攣、 黏液過度分泌、 血管擴張、 血漿滲出等。另外，變應原的激發可致鼻腔內神經生長因子(nerve growth factor, NGF) 增加，而動物實驗則表明NGF可導致氣道A 型纖維轉變為可引起中樞神經系統興奮及外周神經源性炎症的速激肽表達纖維。並且動物實驗已證實氫離子濃度增加和滲透壓的改變可誘發神經源性炎症。也有研究者證實在豚鼠模型中，食管內酸可激活局部的軸索反射，即食管內酸通過局部神經反射引起支氣管黏膜釋放炎症性介質(如P物質等)，從而導致氣道水腫。來運剛[9]等研究發現，GERD源性“哮喘”氣道炎症以中性粒細胞浸潤和IL-8升高為主要特點，不同於哮喘以嗜酸性細胞浸潤、IL-5升高為主的氣道炎症狀態。當合併哮喘時，GERD可通過上述細胞因子的作用促進哮喘既有的氣道炎症，進而加重其病程。可見氣道炎症反應在胃食管返流導致哮喘的機制中亦扮有重要角色，這為激肽和緩激肽拮抗劑用於治療伴有胃食管返流哮喘患者提供了理論依據。

5.內臟高敏感 。

疾病特點

患者往往同時具各反酸、燒心、腹脹、暖氣等胃食管反 流方面的臨床表現， 但也有相當一部分患者 只有很輕的反酸或燒心，甚至毫無消化道症狀，稱為“沉默型” 胃食管反流病，這給胃食 管反流源性哮喘診斷帶來很大的困難。一般來說，胃食管反流源性哮喘大多具備以下一些特點，如：①喘憋主要為吸氣困難；②咳嗽、喘憋無明顯季節性；③咳嗽、喘憋夜間發作為主；④咳嗽、喘憋在平臥位易發，坐起後可減輕’⑤咳嗽、喘憋在飽食或進食辛辣食物後易發；⑥憋氣在暖氣後可減輕或緩解；⑦同時存在不明原因的咽喉炎，高度懷疑胃食管反流所致，表現為咽乾、咽癢、咽異物感、聲嘶、反覆喉痙攣發作等；⑧經證實確實存在 胃食管反流的其他食管外表現，如反流性鼻炎、鼻竇炎、中耳炎、牙侵蝕症等；⑨過敏原檢查陰性或與過敏原接觸後並無咳喘發作； ⑩胸片、胸部C T等未發現肺部病變。

疾病診斷

輔助檢查：胃鏡： 可了解有無食管糜爛及糜爛程度， 以及賁門口是否鬆弛；

食管24小時pH監測：對於無黏膜破損的非糜爛性胃食管反流病， 該檢查是“ 金標準”，並可明確“ 哮喘”症狀是否與反流相關；

食管壓力測定：對食管運動障礙性疾病的診斷具有重要意義；

食管腔內阻抗監測 ： 可以監測到p H > 4的反流， 並可明確“ 哮喘” 症狀是否與反流相關 ；

以上4種方法均為診斷胃食管反流的有效辦法，其中食管2 4小時p H監測和食管腔內阻抗監測，把反流事件與患者症狀結合起來， 有助於“ 哮喘” 症狀與反流相關性的判定 。

對於症狀不典型，而以上輔助檢查又無陽性發現，但在臨床上又懷疑胃食管反流源性哮喘者，診斷性藥物試驗不失為一個很好的辦法。質子泵抑制劑試驗通常是這樣進行的， 即標準劑量的質子泵抑制劑( 如奧美拉唑 2 0 m g ) ，2次/日，治療2—3個月。若患者症狀消失或好轉，提示為明顯的酸相關疾病。該試驗可靠且簡便易行， 具有較高的臨床套用價值。

治療方法

一、 生活方式的改變和心理治療：

1.生活方式的改變：在生活方式的改變方面包括為減少夜間和臥位時所發生的反流，可取斜坡位(僅墊高頭部是不夠的)或適當抬高床頭；進食要慢，要少量多餐，餐後切忌立即臥床，至少2小時後才可取臥位；減少導致腹壓增高的因素，如不要緊束腰帶，避免便秘和控制體重等；儘量不食用高脂肪食物、朱古力、咖啡、濃茶，並戒菸，禁酒。

2.心理治療：胃腸道疾病和心理因素密切相關。精神刺激因素作用於大腦，使大腦皮層活動障礙，再影響植物神經系統的調節功能，令交感、副交感神經功能紊亂，導致胃腸道運動障礙；反過來，嚴重胃腸道症狀影響日常工作和生活，會引起情緒的變化，加重胃腸疾病，形成一種惡性循環，病人往往深陷其中而不能自拔，病人因此出現抑鬱症，有的甚至有自殺傾向。心理治療的關鍵在於首先要向病人解釋它不是不治之症，要有治癒的信心。如果效果不明顯，可以讓心理醫生進行相應的治療。

二、 藥物治療：包括消化道藥物和呼吸道藥物兩部分。

1.消化道藥物：

1.1 H2受體拮抗劑：如西咪替丁800～1000mg/d，分4次服；雷尼替丁300mg/d，分2次服；法莫替丁40mg/d，分2次服；療程6～8w，症狀緩解不理想者應全劑量持續12w。治療效果不佳，目前逐步被質子泵抑制劑取代。

1.2 質子泵抑制劑 如奧美拉唑20mg每日1～2次，雷貝拉唑20mg，每日1～2次，蘭索拉唑30mg，每日1～2次，療程6～8e。有研究表明：質子泵抑制劑 治療GERD症狀消失迅速，8w治癒率達74%～96%，明顯高於H2受體阻滯劑。

1.3 促動力藥　胃食管反流病是上消化道動力疾病，其治療在理論上，首先應改善動力，增加LES張力，改善食管清除功能，增加胃排空。常用的促動力劑有多潘立酮（10mg每日3次）、西沙必利（5～10mg每日3次）等。　　

1.4 黏膜保護劑　當GERD引起食管炎症、糜爛或潰瘍時，套用此類藥物，可覆蓋在病損表面形成一層保護膜，可以減輕症狀，促進癒合。常用的藥物有鋁碳酸鎂片1.0g，每日4次，鋁鎂加混懸液15ml ，每日3次，餐前1h及睡前服。其確切療效尚有待研究。

2.呼吸道藥物：

2.1支氣管舒張藥，此類藥除主要作用為舒張支氣管，控制哮喘的急性症狀。

（2）．茶鹼類 ：口服氨茶鹼一般劑量每日5～8mg/kg，緩釋放茶鹼每日8～12mg/kg。靜脈給藥主要套用於重危症哮喘。首次注射劑量為4～6mg/kg而且應緩慢注射，注射時間應大於15min，靜脈滴注維持量為每小時0.8～1.0mg/kg，每日用量一般不超過750mg～1000mg。

（3）．抗膽鹼藥物：如溴化異丙托品（Ipratropine bromide）等，可以阻斷節後迷走神經通路，降低迷走神經興奮性而起舒張支氣管作用，並能阻斷反射性支氣管收縮。與β2激動劑聯合吸入治療使支氣管舒張作用增強並持久，主要套用於單獨套用β2激動劑未能控制症狀的哮喘患者，對合併有慢性阻塞性肺疾病時尤為合適。可用MDI或持續霧化吸入，每日3～4次，每次75～250μg吸入。約15分鐘起效，維持6～8小時。不良反應少，少數病人有口苦或口乾感。

2.2 抗炎藥 或稱作控制病情的藥物。由於哮喘的病理基礎是慢性非特異性炎症的，所以控制慢性氣道炎症，是哮喘的基本治療，對哮喘長期理想的控制起到重要的作用。常用的藥物是吸入的糖皮質激素和色酮類藥物。一些新的藥物，如白三烯調節劑、長效β2激動劑和控釋型茶鹼也有一定的抗炎作用。

（1）．糖皮質激素 糖皮質激素（簡稱激素）是當前防治哮喘最有效的藥物。主要作用機制是抑制炎症細胞的遷移和活化；抑制細胞因子的生成；抑制炎症介質的釋放；增強平滑肌細胞β2受體的反應性。可分為吸入、口服和靜脈用藥。吸入激素是控制哮喘長期穩定的最基本的治療，是哮喘的第一線的藥物治療。吸入激素通過其分子結構上增加了酯性基團，使局部抗炎效價明顯增加，作用於呼吸道局部，所用劑量較小，藥物進入血液循環後在肝臟迅速被滅活，全身性不良反應少。主要的不良反應是口咽不適、口咽炎、聲音嘶啞或口咽念珠菌感染，噴藥後用清水漱口可減輕局部反應。使用不同的吸入劑型或藥物時口咽炎的發生率有一定的差別。通常停用4—7天后口咽炎能自然恢復。常用的吸入激素有二丙酸培氯米松（Beclomethasone Dipropionate）、布地奈德（Budesonide）、氟尼縮松(Flunisolide)和曲安縮松(Triamcinolone Acetonide)等。近年已發展了一些新的活性更強的吸入激素，如氟替卡松(Fluticasone)等。其作用增強2倍，副作用少。藉助MDI、乾粉劑或持續霧化吸入。起效緩慢，需長期規律吸入一周以上才開始有效，最佳作用需要連續套用3個月以上才能達到。根據哮喘病情吸入劑量一般200～1200μg/d。

口服或靜脈用激素是中重度哮喘發作的重要治療藥物。按照病情需要選用合適的劑量和療程（見表1），症狀緩解後逐漸減量和停用，序貫套用吸入激素。

（2）．色苷酸二鈉 是一種非皮質激素抗炎藥物。作用機制尚未完全闡明，能夠穩定肥大細胞膜，抑制介質釋放，對其他炎症細胞釋放介質亦有一定的抑制作用。能預防變應原引起速發和遲發反應，以及運動和過度通氣引起的氣道收縮。霧化吸入5～20mg或乾粉吸入20mg，每日3～4次。本品體內無積蓄作用，少數病例可有咽喉不適、胸悶、偶見皮疹，孕婦慎用。

3．其他藥物 白三稀調節劑包括白三烯受體拮抗劑和合成抑制劑（5-脂氧酶抑制劑）。目前能成功套用於臨床的半胱氨醯白三烯受體拮抗劑有扎魯斯特(Zafirlukast 20mg每日兩次)和孟魯斯特(Montelukast10 mg每天一次) ，不僅能緩解哮喘症狀，且能減輕氣道炎症，具有一定的臨床療效，可以用於不能使用激素的患者或者聯合用藥。主要不良反應是胃腸道症狀，通常較輕微，少數有皮疹，血管性水腫，轉氨酶升高，停藥後可恢復正常。長效β2激動劑或控釋茶鹼類藥物在當獨套用時無明顯抗炎作用，但與吸入皮質激素聯合使用，可明顯增加吸入激素的抗炎作用。

三、 內鏡下微創治療：食管微量電流射頻治療術。

四、 手術治療：腹腔鏡下胃底摺疊術。