刺鼠基因相關蛋白

刺鼠關聯蛋白（Agouti-related protein，AgRP），也稱為刺鼠關聯肽，是由AgRP / NPY神經元在大腦中產生的神經肽。它僅在位於下丘腦弓狀核腹側部分的含有神經肽Y（NPY）的細胞體中合成。AgRP與NPY共表達，並起到增加食慾，減少新陳代謝和減少能量消耗的作用。它是最有效和持久的食慾刺激劑之一。在人體中，刺鼠關聯肽由AGRP 基因編碼。

基本介紹

• 中文名：刺鼠關聯蛋白
• 外文名：agouti-related protein (AgRP)
• 所屬學科：神經科學、分子生物學
• 表達位點：下丘腦弓狀核

結構

AgRP是由112個胺基酸組成的旁分泌信號分子（前體132個胺基酸通過去除N端20個殘基的信號肽結構域加工成熟）。1997年，兩個團隊根據其與刺豚鼠信號肽（agouti signalling peptide, ASIP）的序列相似性對其進行了獨立鑑定。刺豚鼠信號肽是在皮膚中合成的一種控制皮膚顏色的蛋白質。[6] [7] AgRP與ASIP大約25%相同。AgRP 的鼠類同源物由111個胺基酸組成（前體為131個胺基酸），與人蛋白的胺基酸序列相似性為81%。生化研究表明，AgRP在加熱和酸性環境中仍然保持穩定。它的二級結構主要由無規捲曲和摺疊成胱氨酸結基序的β-摺疊構成。[9] AGRP的人染色體定位為16q22，Agrp的小鼠染色體定位為8D1-D2。

功能

AgRP主要在腎上腺，丘腦下核和下丘腦表達，在睪丸，腎臟和肺中表達水平相對較低。AgRP的食慾刺激作用受到瘦素的抑制，並被Ghrelin激活。脂肪細胞回響食物攝入而分泌瘦素。瘦素作用於弓形核並抑制AgRP / NPY神經元釋放orexigenic peptides。[10] Ghrelin在NPY / AgRP神經元上具有受體，刺激NPY和AgRP的分泌以增加食慾。AgRP儲存在細胞內的分泌顆粒中，並通過可調節途徑分泌。AgRP的轉錄和分泌作用受炎症信號調控。 在禁食期間，AgRP水平升高。已經發現AgRP刺激下丘腦-垂體-腎上腺皮質軸釋放ACTH，皮質醇和催乳激素。它也增強了ACTH對IL-1-β的反應，表明它可能在調節神經內分泌對炎症的反應中起作用。相反，分泌AgRP的神經元抑制PVH中TRH的釋放，這可能有助於機體在飢餓狀態下節約能量。從PVN分泌TRH的神經元也能夠反過來刺激AgRP神經元，從而形成反饋迴路。

機制

AgRP被證明是黑皮質素受體（這裡指MC3-R和MC4-R）的反向激動劑。黑皮質素受體MC3-R和MC4-R與代謝和體重控制直接相關。這些受體被肽激素α-MSH（黑色素細胞刺激素）激活，並被AgRP拮抗。α-MSH能廣泛作用於MCR家族的大多數成員（MC2-R除外），但AGRP僅對MC3-R和MC4-R具有高度特異性。AgRP不僅拮抗了黑皮質素激動劑（如α-MSH）的作用，而且進一步下調了受累細胞的cAMP。AgRP抑制黑皮質素受體信號傳導的確切機制尚不明晰。AgRP結合MSH受體並充當配體結合的競爭性拮抗劑。AgRP在腎上腺的表達受糖皮質激素的調節。該蛋白質可阻斷α-MSH誘導的皮質酮分泌。

發展歷史

在哺乳動物，硬骨魚和鳥類基因組中分別發現了AgRP，ASIP，MCIR和MC4R的AgRP直系同源基因。這表明在過去的5億年中，刺鼠-黑皮質素系統起源於相同的配體和受體基因。

肥胖相關性

AgRP通過慢性拮抗MC4-R誘導肥胖。AgRP過表達的轉基因小鼠（或腦室內注射）表現為攝食過量和肥胖，同時AgRP的血漿濃度在肥胖人類男性中水平較高。了解AgRP在體重增加中的作用可能有助於開發藥物治療肥胖的模型。研究發現了急性應激事件後AgRP mRNA水平的下調。由於涉及壓力回響和能量平衡調節的系統是高度集成的，AgRP功能的喪失或獲得可能導致對環境事件（例如壓力）的適應性行為反應不足，並且有可能最終導致進食障礙。研究表明，AgRP基因的多態性與神經性厭食症及肥胖有關。一些研究表明，應激過程中AgRP信號不足可能導致暴食。飢餓引起的下丘腦自噬產生游離脂肪酸，進而調節神經元AgRP水平。