《利用HNC4譜系細胞探討心臟起搏傳導系統的細胞起源》是依託同濟大學，由孫雲甫擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：利用HNC4譜系細胞探討心臟起搏傳導系統的細胞起源
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：孫雲甫
- 依託單位：同濟大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
心律失常是成人死亡的首要原因，心律失常最常發生於那些在發育過程中來源於心臟起搏傳導系統的組織。因此，闡明起搏傳導系統的形成及其信號通路對理解心律失常的分子機理至關重要。心臟由多來源的心臟幹細胞譜系形成。HCN4通道特異性地表達在心臟起搏傳導系統。我們已經建立HCN4小鼠模型，並推測HCN4標記那些來自多個心臟譜系的並具有心臟起搏傳導系統分化潛能的心臟幹細胞。為驗證上述假設，我們擬開展以下研究：分析HCN4譜系細胞對起搏傳導系統各組成部分的貢獻；利用標誌不同心臟譜系的Cre小鼠，研究HCN4細胞與這些心臟譜系的起源關係；利用標誌不同心臟譜系的Cre敲除小鼠HCN4，闡明這些起源於不同心臟領域的細胞在竇房結起搏功能中的作用。本研究將對心臟起搏傳導系統的形成、功能及心律失常的發病機理提出新見解，並為開發心律失常的幹細胞療法包括生物心臟起搏器，提供分子和細胞學依據。
結題摘要
多種來源的心臟幹細胞參與了心臟的形成，包括來源於第一和第二心區的心臟前體細胞。第一心區前體細胞譜系形成左心室，而第二心區譜系形成右心室，心臟流出道和大部分的心房。轉錄因子Isl1標記了第二心區譜系。但是第一心區譜系的特異性的標誌物一隻不為所知，這在很大程度上阻礙了我們對第一心區心臟幹細胞分化潛能的認識。心律失常是常由心臟起搏傳導的異常造成，是最常見的導致死亡的原因。所以發現新的心臟譜系（包括起搏傳導系統譜系）的特異性標誌物對發明新的療法至關重要。為探討HCN4作為第一心區和起搏傳導系統前體細胞的標誌物，本研究建立了多種HCN4的小鼠模型，包括HCN4核LacZ，GFP和誘導型Cre小鼠，並利用其他心臟譜系特異性小鼠（Isl1Cre和Tbx18Cre -第二心區，Nkx2.5Cre-第一和第二心區）和譜系報導小鼠（Rosa-LacZ，-tomatoRed和-膜GFP），從而使我們能夠實時觀察HCN4的動態表達，譜系追蹤HCN4標記的前體細胞與第一和第二心區前體細胞的關係，探討HCN4譜系細胞是如何參與心臟的形成，以及如何參與心臟起搏傳導系統各個組分的形成。我們發現，早起的HCN4是第一心區的標記物，並標記了所有的起搏傳導系統，HCN在心肌細胞和部分內皮細胞中表達。結合我們的HCN4CreERT2的譜系研究，我們提出了一個起搏傳導系統譜系來源和時相分化的模型：在心臟發育過程中，最早的HCN4表達標記了第一心區，並參與左心室的左束支，Purkinje纖維和一少量的右Purkinje纖維。稍後HCN4標記了His束，房室結和少量的外周竇房結細胞。相反，絕大部分竇房結和右Purkinje纖維來源於Isl1第二心區譜系。
