《分子仿生調控藥物結晶的作用機理與過程強化研究》是依託天津大學，由李韡擔任項目負責人的重點項目。
基本介紹
- 中文名：分子仿生調控藥物結晶的作用機理與過程強化研究
- 項目類別：重點項目
- 項目負責人：李韡
- 依託單位：天津大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
借鑑分子仿生學的研究思路，以降血糖藥那格列奈和抗抑鬱藥西酞普蘭為研究對象，基於晶體成核與生長過程的熱力學和動力學實驗研究，結合計算化學模擬技術，設計合成不同結構域特徵的多肽分子自組裝膜，研究生物分子特徵結構域調控藥物多晶型和手性特徵的構效關係；建立有機晶體多晶型的預測模型，研究旋光異構體手性位點在成核結晶過程中的變遷規律；揭示調控有機分子成核及其晶面相對生長速率的關鍵規律，獲得調控穩態與亞穩態晶體結構間轉變的關鍵環節；基於微流體技術和界面分子組裝技術，研究開發微通道結晶器，探索工業結晶過程新的強化技術。該項目研究不僅能有力推進多尺度晶體工程學的發展，拓展手性藥物拆分的途徑，而且能促進多肽生物分子構象的預測與調控研究，進一步深化對生命體系化學機理的探索，具有重要的理論意義和社會、經濟效益。
結題摘要
針對製藥行業面臨的研究熱點——多晶型藥物的有效預測和可控生產以及手性藥物的有效拆分，本項目從分子作用微觀尺度到結晶設備巨觀尺度分別對藥物成核、晶體生長過程進行了系統定量的研究，獲得了結晶工程學研究的線上監測新技術，實現了對抗抑鬱症類藥鹽酸帕羅西汀、抗菌素類藥美洛西林鈉和頭孢唑林鈉等有效晶型的可控生產；發現了銅離子對生物大分子組裝結構的手性調節作用，獲得了利用生物大分子對手性藥物——解熱鎮痛類藥布洛芬、抗生素類藥氧氟沙星進行拆分的新方法；利用DNA生物大分子的組裝結構實現了對螢光納米探針、高分散鈀催化劑的有效調控。主要貢獻： 1、結合分子模擬方法，揭示了藥物多晶型調控的分子作用機理；發現了五水頭孢唑啉鈉新晶型，已被批准為國家四類新藥；獲得了A晶型鹽酸帕羅西汀的最佳化結晶技術； 獲得了美洛西林鈉的最佳化結晶與復配工藝； 2、發現了過渡金屬離子對DNA組裝體手性特徵的誘導作用，利用Cu(II)-DNA複合體實現了手性藥物氧氟沙星對映異構體的分離；利用磁性固載BSA實現了對手性藥物布洛芬對映異構體的拆分。 3、基於DNA組裝體的立體選擇性識別特性分析，闡明了天然大豆異黃酮的抗癌作用機制； 基於DNA組裝結構的多態性，實現了納米Ag探針螢光發射譜的調節(534-708 nm)，可套用於生物標記物的檢測；基於DNA i-motif結構的限域效應，實現了Pd原子的高效加氫催化。 項目執行期間，獲得中國專利優秀獎2項，國家科學技術進步二等獎1項；發表學術論文53篇，其中SCI收錄51篇，參編3部科研專著（中文）；獲美國發明專利授權1項，獲中國發明專利授權24項，申請中國發明專利21項；入選教育部新世紀人才2人；組織召開了2009年晶體工程與藥物傳送系統國際會議1次，協助召開第19屆國際工業結晶會議1次；參加國內外學術會議，做大會特邀報告12人次，在國際會議做口頭報告11人次。已培養博士後4名、博士生29名、碩士生42名。
