《藥物膠體形成及轉晶中的分子組裝機理研究》是依託天津大學，由鮑穎擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：藥物膠體形成及轉晶中的分子組裝機理研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：鮑穎
- 依託單位：天津大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
藥物成膠嚴重影響溶液結晶過程操作以及晶體質量。傳統溶液結晶的思路是如何抑制成膠，但實施難度大。前期工作發現，藥物膠體可以轉晶，且晶體粒度大、形態好，並有多晶型現象。為此，本項目提出一個新思路——膠體轉晶——來解決易成膠藥物結晶難題。目前，有關藥物成膠及轉晶研究報導稀少，相關理論缺乏，急需對此開展深入研究。本項目以頭孢噻肟鈉、頭孢喹肟和琥乙紅黴素為模型藥物，借鑑凝膠和結晶領域的研究方法，通過多尺度表征和線上監測實驗，結合模擬，開展（1）藥物成膠與轉晶規律研究和（2）藥物成膠與轉晶機理研究。旨在揭示膠體中藥物分子間、藥物與溶劑分子間相互作用，及其形成短程有序三維網路的規律；闡釋藥物膠體向晶體轉變過程中的分子組裝規則，明晰膠體轉晶的成核和生長機理，為實現晶體結構和形態的調控提供實驗和理論依據。研究成果具有廣闊的套用前景，而且有較高的科學價值，將有助於促進我國製藥工業結晶技術水平的提升。
結題摘要
藥物成膠嚴重影響溶液結晶操作及晶體質量。本項目以第三代頭孢類抗生素頭孢噻肟鈉（CTX）、獸用抗生素頭孢喹肟（CFQ）和大環內酯類抗生素琥乙紅黴素（EES）為模型藥物，開展藥物成膠和轉晶的規律與機理研究。研究結果包括：1、EES膠狀物屬於超分子凝膠；CTX膠狀物是液液相分離的油相；CFQ膠狀物既不是凝膠也不同於油相。2、溶劑極性和氫鍵供受體能力是影響藥物成膠和轉晶的兩個重要因素。對CTX，溶劑極性越強，越有利於形成CTX膠體；在氫鍵供體能力值和氫鍵受體能力值都大於0.5的溶劑中形成的膠體能夠轉晶。對CFQ，溶析劑氫鍵供體能力越弱，CFQ與溶析劑的相互作用越弱，CFQ與水的相互作用越強，越容易形成膠狀物。對EES，膠凝溶劑的介電常數在18.3~37.5之間，Hansen極性力參數δp在6.1~18 MPa1/2之間，Kamlet−Taft極化性參數π*在0.48~0.88之間。3、揭示了CTX膠狀物轉晶機理：CTX膠狀物中CTX與溶劑之間的極性相互作用被相對更強、具有專一性和方向性的氫鍵替代，特別是CTX中COO-與水分子形成氫鍵，CTX通過水分子橋連促成了CTX膠體轉向三維周期結構。揭示了CFQ無定型轉晶機理：在無定型和晶體溶解度差的推動下，無定型溶解伴隨成核和生長；無定型中少量水的存在保持了CFQ分子一定的遷移性，促進了CFQ中C=O 與NH2間氫鍵等分子間相互作用的形成以致三維周期結構。揭示了EES膠凝機理：EES分子中的羰基、酯基和糖苷鍵等多個含氧官能團通過氫鍵與氫鍵供體溶劑分子形成二元或三元凝膠因子，膠凝因子以層狀堆積方式自組裝為凝膠纖維，並以晶體失配成核和生長機理形成空間網路結構，包裹溶液膠凝。4、分別基於實測二元和三元相圖開發了EES凝膠和晶態CFQ製備方法。本項目開發的CFQ晶體和EES凝膠的製備方法擁有自主智慧財產權，探明的藥物膠體成因以及從分子水平上解釋的成膠和轉晶機理推動了晶體工程理論的發展。
