《分化型甲狀腺癌碘-131治療抵抗發生機制及其逆轉的研究》是依託四川大學，由匡安仁擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：分化型甲狀腺癌碘-131治療抵抗發生機制及其逆轉的研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：匡安仁
- 依託單位：四川大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
探討131I治療和TSH抑制治療、BRAF和RAS突變、碘代謝關鍵分子表達與DTC131I治療抵抗之間的關係及其機制，試圖證明反覆131I治療和長期TSH抑制是導致DTC131I治療抵抗暨DTC失分化原因的假設，為臨床合理制定131I和TSH抑制治療提供實驗和臨床依據。TTF-1上調NIS表達，Pax-8上調Tg和TPO表達，以survivin啟動子調控功能基因（ＮＩＳ）與調控基因（ＴＴＦ－１和Pax-8）聯合轉染，實現轉染基因在DTC細胞的靶向性特異表達，提高攝取131I並延長有效T1/2；將抑制DNA甲基化的5－氮胞苷、抑制組蛋白脫乙醯化的TSA、上調RA核受體RARB和RXRG的蓓薩羅丁與RA，Dex進行多重組合優選，探討聯合誘導分化逆轉DTC131I治療抵抗；鑒於DTC131I抵抗的多種機制共存，所以聯合基因轉染和藥物誘導多種手段，希在逆轉DTC131I抵抗獲突破進展
結題摘要
成功構建Ad-Sur-NIS。證明了survivin 啟動子介導的NIS基因轉染對惡性腫瘤細胞及荷瘤動物腫瘤病灶（實驗範圍內）具有靶向性和NIS表達的特異性，通過靜脈注射實現了腫瘤病灶的靶向轉染及NIS的特異性表達，NIS基因轉染的腫瘤細胞及荷瘤動物腫瘤病灶攝取放射性碘的能力明顯增高，131I對NIS基因轉染的腫瘤細胞及荷瘤動物腫瘤病灶的殺傷能力明顯增強。 聯合抑制BRAF基因突變藥物達拉菲尼和組蛋白去乙醯化藥物西達苯胺增強BRAF基因突變DTC細胞BCPAP和K1細胞的攝取131I能力及延長半衰期。同時抑制BRAFV600E突變和組蛋白去乙醯化使攜帶BRAFV600E突變的甲狀腺乳頭狀癌細胞碘代謝相關基因和蛋白的表達水平增高，尤其是NIS表達水平增高明顯，聯合套用TSH後，NIS蛋白表達更強，並且更多的NIS定位於細胞膜上； 達拉菲尼和西達苯胺聯合作用在體外使攜帶BRAFV600E突變的甲狀腺乳頭狀癌細胞攝碘能力增強，在TSH協同作用下，攝取能力進一步增強;藥物誘導再分化聯合131I治療，可以起到很好的特異性殺傷作用；達拉菲尼和西達苯胺聯合作用於體內腫瘤時，腫瘤細胞NIS蛋白表達水平明顯增高，且更多定位於細胞膜上，碘攝取能力增加了約2倍，藥物誘導聯合131I治療明顯抑制腫瘤生長。
