《MiR-302調節TRIM24參與分化型甲狀腺癌131I耐受機制》是依託同濟大學，由呂中偉擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：MiR-302調節TRIM24參與分化型甲狀腺癌131I耐受機制
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：呂中偉
- 依託單位：同濟大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
放射性碘-131是分化型甲狀腺癌（DTC）遠處轉移的首選治療方法，但約75%左右分化型甲狀腺癌患者會發生性放射性碘131耐受（RAI-R）。目前DTC發生RAI-R機制尚不清楚。申請人前期實驗通過血清microRNA晶片對發生RAI-R的DTC前後患者血清中miRs表達變化進行篩查。發現miR-302在DTC發生RAI-R時降低最明顯，干擾miR-302表達能顯著下調DTC細胞攝碘能力，並確定了miR-302的靶基因-TRIM24。據此提出假說：miR-302可通過調控TRIM24影響攝碘及碘處理相關蛋白表達，進而參與RAI-R DTC發生。我們擬建立miR-302過表達及干擾模型，闡明RAI-R發生過程中miR-302對DTC細胞的攝碘能力及對碘處理相關蛋白表達的影響，系統探討miR-302調控RIM24進而參與RAI-R的分子機制，本課題對治療DTC及逆轉RAI-R具有重要的臨床意義。
結題摘要
DTC發生碘耐受是甲狀腺癌晚期非常差的預後因素，本研究的主要內容是miR-302在DTC發生碘耐受過程中的機制研究。實驗結果顯示：一，在細胞水平機制方面：兩株DTC細胞中miR-302 過表達均能顯著增加細胞的碘吸收，同時，碘處理相關蛋白表達量也明顯增加；相反，穩定干擾miR-302，也會顯著抑制對碘處理基因（NIS，TPO，TG，TSHR和Pendrin）的表達的影響，通過碘131處理後形成的碘耐受細胞株中亦存在相似的表達模式。通過雙螢光素等實驗結果驗證：Trim24是miR-302的一個非常重要的靶基因。通過免疫共沉澱實驗證實：PAX8與TRIM24和NKX2-1三者可以形成三聚複合物；並通過雙螢光素報告實驗證明，TRIM24與NKX2-1 和PAX8三者形成的複合體可以結合到碘處理基因（NIS，TPO，TG，TSHR和Pendrin）的啟動子區域，並促進其表達。因此得出結論：miR-302/Trim24調節軸的機制之一是通過結合碘處理基因啟動子而影響碘處理基因表達，進而影響碘吸收。另一方面，我們也通過啟動子結合實驗發現Trim24能夠顯著促進糖無氧酵解的能量代謝--細胞外酸化速度(ECAR)和細胞氧消耗率(OCR)。其機制是通過促進糖代謝相關基因的表達，這些基因包括HK2，PGM1，ENO1，GPI，PDK1，LDHC和PKM2等。二在臨床臨床意義方面：miR-302在近百例PTC和FTC中均明顯升高，而其靶基因Trim24在近百例PTC和FTC中均明顯降低，且其臨床意義與腫瘤體積大小和患者的生存時間顯著相關。因此得出結論：miR-302/Trim24軸在調節DTC發生碘耐受方面具有非常重要的作用，其機制與碘處理基因的表達和細胞內糖代謝密切相關。本研究闡明的機制可以為臨床應對DTC發生碘耐受提供非常堅實的理論依據。
