《MiR-107靶向TDG調節乳頭狀甲狀腺癌放射性碘耐受機制研究》是依託同濟大學，由李丹擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：MiR-107靶向TDG調節乳頭狀甲狀腺癌放射性碘耐受機制研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：李丹
- 依託單位：同濟大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
乳頭狀甲狀腺癌（PTC）術後行131I內放射是其首選治療，但25%～50%以上病人出現放射性碘耐受（RAIR）。目前PTC發生RAIR機制尚不清楚。申請人前期實驗通過血清microRNA晶片對PTC患者發生RAIR的前後血清中miRs表達變化進行篩查，發現miR-107表達異常增高，干擾miR-107表達能顯著提高碘處理蛋白的表達，並確定了miR-107的靶基因TDG。Bio-Plex液相懸浮晶片技術發現RAIR-PTC中TDG表達下調，碘處理相關蛋白表達下降。據此提出假說：RAIR-PTC中異常高表達的miR-107可導致TDG表達下調，導致其與轉錄因子和轉錄共激活因子的相互作用受阻，甲狀腺特異因子以及甲狀腺碘代謝基因去甲基化，及甲狀腺信號通路的異常激活等。我們擬通過miR-107功能性獲得或缺失系統探討miR-107調控TDG參與RAIR的發生機制。
結題摘要
項目背景：25~50%的乳頭狀甲狀腺癌（PTC）術後病人出現放射性碘耐受（RAIR），但是PTC的RAIR機制尚不清楚。項目負責人在RAIR-PTC病人的血清中發現miR107的異常升高，而干擾miR-107的表達能顯著提高碘處理蛋白的表達。新近的研究提示長鏈非編碼RNA（long noncoding RNAs, lncRNAs）在許多疾病中扮演著重要的角色。通過生物信息學方法預測了HOTAIRM1為miR-107的上游基因，TDG為miR-107的下游基因。在這些基礎上，開展了圍繞miR-107靶向TDG的上下游調節機制參與RAIR在PTC中的發生的研究。 主要研究內容：本項目主要對HOTAIRM1/miR-107/TDG軸調節PTC細胞株的細胞生理學的影響等內容進行了研究。完成了miR-107對TDG的靶向性研究，HOTAIRM1對miR-107的靶向性研究的驗證。通過體外和體內實驗，驗證了HOTAIRM1/miR-107/TDG軸在PTC細胞的不良進展過程中的作用。並且，在臨床樣本中對HOTAIRM1/miR-107/TDG軸中的關鍵調節因子進行了表達水平的驗證。此外，本項目的研究內容也涉及了其他的RAIR相關的研究工作。 重要結果：通過一系列體內體外實驗，HOTAIRM1 被證實在PTC組織中顯著下調，低表達的HOTAIRM1與淋巴結轉移相關。並且體外實驗發現HOTAIRM1抑制細胞增殖和促進細胞凋亡，在小鼠移植瘤模型中抑制腫瘤發展。另外，過表達HOTAIRM1抑制PTC細胞的遷移和侵襲能力。機制實驗顯示HOTAIRM1扮演著miR-107的ceRNA的角色，繼而對下游基因進行調控，最終導致了胸腺嘧啶糖苷酶（thymine DNA glycosylase，TDG）的下調。總之，HOTAIRM1通過HOTAIRM1/miR-107/TDG軸抑制PTC細胞增殖和促進細胞凋亡。而HOTAIRM1的表達降低可能會促進不良結局的發生。 此外，項目負責人通過其他相關研究還發現野生型P53在ATC細胞株中能夠激活NIS表達，當P53基因突變後，NIS表達下調。而miR-107參與的Wnt/β-catenin信號通路受到Tiam1調節，通過調節EMT促進甲狀腺癌轉移。這些結果都為研究PTC術後碘耐受的發生機子提供了更多的證據。
