凡德他尼（vandetanib）白色固體，分子式為C22H24BrFN4O2，分子量為475.35400，密度為1.406，熔點為240-243ºC，沸點為538.2ºC at 760 mmHg，閃點為279.3ºC。
基本介紹
- 中文名：凡德他尼
- 外文名：vandetanib
- CAS號：443913-73-3
- 分子式：C22H24BrFN4O2
化合物簡介,基本信息,物化性質,用途,製備方法,化合物相關藥品,藥品名稱：,成份：,所屬類別：,性狀：,適應症：,規格：,用法用量：,不良反應：,禁忌：,注意事項：,孕婦及哺乳期婦女用藥：,兒童用藥：,老年用藥：,藥物相互作用：,藥物過量：,臨床試驗：,藥理毒理：,藥代動力學：,
化合物簡介
基本信息
中文名稱：凡德他尼
中文別名：4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]喹唑啉;ZD6474;ZACTIMA;
英文名稱：vandetanib
英文別名：Zactima;Vandetanib;N-(4-Bromo-2-fluorophenyl)-6-methoxy-7-((1-methylpiperidin-4-yl)methoxy)quinazolin-4-amine;Vandetanib for research;ZD 6474;
CAS號：443913-73-3
分子式：C22H24BrFN4O2
分子量：475.35400
結構式:
精確質量：474.10700
PSA：59.51000
LogP：5.01510
物化性質
外觀與性狀：白色固體
密度：1.406
熔點：240-243ºC
沸點：538.2ºC at 760 mmHg
閃點：279.3ºC
用途
抗腫瘤原料。
製備方法
以4-羥基-3-甲氧基苯甲酸乙酯為起始原料，經過取代、還原、硝化、還原、環合芳構化得到4-氯-6-甲氧基-7-( N-甲基-4-哌啶甲氧基) 喹唑啉(A) ，A再與4-溴-2-氟-苯胺反應得到目標化合物凡德他尼。
化合物相關藥品
藥品名稱：
【通用名稱】 凡德他尼片
【英文名稱】 Vandetanib Tablets
【漢語拼音】 Fan De Ta Ni Pian
成份：
Vandetanib在化學上描述為N-(4-Bromo-2-fluoroanilino)-6-methoxy-7-[(1-methylpiperidin-4-yl)methoxy]quinazolin-4-amine
Vandetanib的分子量為475.36。Vandetanib表現pH-依賴溶解度，在低pH時增加溶解度。Vandetanib實際上不溶於水在25°C(77°F)時溶解度值為0.008 mg/mL。
Vandetanib的分子量為475.36。Vandetanib表現pH-依賴溶解度，在低pH時增加溶解度。Vandetanib實際上不溶於水在25°C(77°F)時溶解度值為0.008 mg/mL。
所屬類別：
化藥及生物製品 >> 治療腫瘤的藥物 >> 抗腫瘤藥物 >> 其他抗腫瘤藥
性狀：
為口服給予的(Vandetanib)片有兩種規格，100 mg和100 mg，分別含100 mg和300 mg的Vandetanib。片中含以下無活性成分：片芯：二水磷酸氫鈣，微晶纖維素，交聚維酮，聚乙烯吡啶酮，和硬脂酸鎂。片的包膜含以下無活性成分：hypromellose 2910，macrogol 300，and titanium dioxide E171。
適應症：
Vandetanib是一種激酶抑制劑適用於治療不能切除，局部晚期或轉移的有症狀或進展的髓樣甲狀腺癌。
因為vandetanib治療相關風險，在惰性，無症狀或緩慢進展疾病患者中使用vandetanib應謹慎小心考慮。
因為vandetanib治療相關風險，在惰性，無症狀或緩慢進展疾病患者中使用vandetanib應謹慎小心考慮。
規格：
Vandetanib 100-mg片是白色，圓，雙凹，薄膜包衣，和一側凹雕以‘Z 100’和另側平坦。
Vandetanib 300-mg片是白色，橢圓，雙凹，薄膜包衣，和一側凹雕以‘Z 300’ 和另側平坦。
Vandetanib 300-mg片是白色，橢圓，雙凹，薄膜包衣，和一側凹雕以‘Z 300’ 和另側平坦。
用法用量：
推薦的每天劑量為300 mg vandetanib口服。Vandetanib治療應繼續直至患者從治療再也不能獲益為止或發生不能接受毒性。
Vandetanib可與有或無食物使用。
如患者漏服一劑，如離下次劑量前小於12小時不應服用。
對有吞咽固體困難患者
Vandetanib片不應壓碎。如不能吞服整片vandetanib，可將片分散在含2盎司[1盎司= 28.3495231克]杯非-碳酸水和stirred拌接近10分鐘直至片被分散為止(將不能晚期溶解)。不應使用其它液體。分散也應立即吞服。確保接受完整劑量，杯中殘留應加入4盎司非-碳酸水再次混合和吞服。
分散液也可經鼻胃或胃造口管給藥。
應避免壓碎片與皮膚或黏膜直接接觸。如發生這類接觸，徹底沖洗。避免暴露於壓碎片。
2.1 劑量調整
在校正QT間期的事件中，Fridericia(QTcF)大於500 ms，中斷給藥直至QTcF返回至小於450 ms，然後減低劑量恢復。
對CTCAE(對不良反應常用名詞標準)3級或更大毒性, 中斷給藥直至毒性解決或改善至CTCAE 1級，和然後減低劑量恢復。
因為半衰期19-天，不良反應包括延長QT間期可能不會很快解決。適當地監查[見警告和注意事項(5.1-5.7, 5.9)]。
300-mg每天劑量可減低至200 mg (兩100-mg片)和然後對CTCAE 3級或更大毒性至100 mg。
2.2 老年人
對超過65歲患者無需調整起始劑量。對超過年齡75歲患者資料有限[見劑量和給藥方法(2.4)]。
2.3 同時強CYP3A4誘導劑：避免同時使用強CYP3A4誘導劑(如，地塞米松[dexamethasone]，苯妥英[phenytoin]，卡馬西平[carbamazepine]，利福平[rifampin]，利福布汀[rifabutin]，利福噴丁[rifapentine]， 苯巴比妥[Phenobarbital])。患者還應避免服聖約翰草。[見警告和注意事項(5.11)和藥物相互作用(7.1)]
2.4 有腎受損患者
在有中度(肌酐清除率≥30至<50 mL/min)和嚴重(肌酐清除率<30 mL/min)腎受損患者中起始劑量應減低至200 mg[見警告和注意事項(5.12)和特殊人群中使用(8.6)]。
2.5 有肝受損患者
來自有肝受損接受800 mg志願者單劑量藥代動力學資料提示與有正常肝功能患者比較藥代動力學無差別。有肝受損患者資料有限(血清膽紅素大於1.5倍正常上限)。有中度(Child-Pugh B)和嚴重(Child-Pugh C)肝受損患者中不建議使用Vandetanib，因安全性和療效尚未確定。
Vandetanib可與有或無食物使用。
如患者漏服一劑，如離下次劑量前小於12小時不應服用。
對有吞咽固體困難患者
Vandetanib片不應壓碎。如不能吞服整片vandetanib，可將片分散在含2盎司[1盎司= 28.3495231克]杯非-碳酸水和stirred拌接近10分鐘直至片被分散為止(將不能晚期溶解)。不應使用其它液體。分散也應立即吞服。確保接受完整劑量，杯中殘留應加入4盎司非-碳酸水再次混合和吞服。
分散液也可經鼻胃或胃造口管給藥。
應避免壓碎片與皮膚或黏膜直接接觸。如發生這類接觸，徹底沖洗。避免暴露於壓碎片。
2.1 劑量調整
在校正QT間期的事件中，Fridericia(QTcF)大於500 ms，中斷給藥直至QTcF返回至小於450 ms，然後減低劑量恢復。
對CTCAE(對不良反應常用名詞標準)3級或更大毒性, 中斷給藥直至毒性解決或改善至CTCAE 1級，和然後減低劑量恢復。
因為半衰期19-天，不良反應包括延長QT間期可能不會很快解決。適當地監查[見警告和注意事項(5.1-5.7, 5.9)]。
300-mg每天劑量可減低至200 mg (兩100-mg片)和然後對CTCAE 3級或更大毒性至100 mg。
2.2 老年人
對超過65歲患者無需調整起始劑量。對超過年齡75歲患者資料有限[見劑量和給藥方法(2.4)]。
2.3 同時強CYP3A4誘導劑：避免同時使用強CYP3A4誘導劑(如，地塞米松[dexamethasone]，苯妥英[phenytoin]，卡馬西平[carbamazepine]，利福平[rifampin]，利福布汀[rifabutin]，利福噴丁[rifapentine]， 苯巴比妥[Phenobarbital])。患者還應避免服聖約翰草。[見警告和注意事項(5.11)和藥物相互作用(7.1)]
2.4 有腎受損患者
在有中度(肌酐清除率≥30至<50 mL/min)和嚴重(肌酐清除率<30 mL/min)腎受損患者中起始劑量應減低至200 mg[見警告和注意事項(5.12)和特殊人群中使用(8.6)]。
2.5 有肝受損患者
來自有肝受損接受800 mg志願者單劑量藥代動力學資料提示與有正常肝功能患者比較藥代動力學無差別。有肝受損患者資料有限(血清膽紅素大於1.5倍正常上限)。有中度(Child-Pugh B)和嚴重(Child-Pugh C)肝受損患者中不建議使用Vandetanib，因安全性和療效尚未確定。
不良反應：
最常報導不良藥物反應(>20%)曾是腹瀉，皮疹，痤瘡，噁心，高血壓，頭痛，疲乏，食慾減退，和腹痛。最常見實驗室異常(>20%)是鈣減低，增加ALT，和減低葡萄糖[見劑量和給藥方法(2.1)和警告和注意事項(5.2，5.3和5.9)]。
因為臨床試驗是在廣泛不同條件下進行，某藥臨床試驗觀察到的不良反應率不能與另一藥物臨床試驗中的發生率直接比較而且可能不反映實踐中觀察到的發生率。
6.1 臨床研究經驗
用vandetanib 300 mg(n=231)或安慰劑(n= 99)治療患者有不可切除局部進展或轉移髓樣甲狀腺癌。由研究者確定患者進展或資料截止期後繼續能接受開放vandetanib治療患者。
因為臨床試驗是在廣泛不同條件下進行，某藥臨床試驗觀察到的不良反應率不能與另一藥物臨床試驗中的發生率直接比較而且可能不反映實踐中觀察到的發生率。
6.1 臨床研究經驗
用vandetanib 300 mg(n=231)或安慰劑(n= 99)治療患者有不可切除局部進展或轉移髓樣甲狀腺癌。由研究者確定患者進展或資料截止期後繼續能接受開放vandetanib治療患者。
接受vandetanib患者中不良事件導致死亡(N=5)是呼吸衰竭，呼吸停止，吸入性肺炎，有心律不齊心衰，和敗血症。接受安慰劑患者中不良反應導致死亡是胃腸道出血出血(1%)和胃腸炎(1%)。此外數據截止期後接受vandetanib患者有一例驟死和一例來自心跳呼吸驟停死亡。Vandetanib-治療患者中終止原因，>1患者包括虛弱，疲乏，皮疹，關節痛，腹瀉，高血壓，QT間期延長，肌酐增加和發熱。在vandetanib-治療患者中嚴重不良事件>2%患者包括d腹瀉，肺炎，和高血壓。接受vandetanib患者中相比較患者接受安慰劑臨床上不常見重要不良藥物反應包括胰腺炎(0.4%相比0%)和心衰(0.9%相比0%)。在安全性資料庫的整合小結中，接受vandetanib患者中最常死亡原因是肺炎。
髓樣甲狀腺癌(MTC)研究隨機化部分中，接受vandetanib患者中1-2級出血事件的發生率是14%與之比較安慰劑為7%。在300 mg單藥治療安全性計畫發生率相似有13%的發生率。
接受vandetanib患者中相比較接受安慰劑對髓樣甲狀腺癌患者視力模糊更常見(分別9%相比1%)。計畫裂隙燈檢查曾揭示在被治療患者中角膜混濁(渦角膜病變[vortex keratopathies])，可能導致光環[halos]和視力減低。不知道終止後這是否將改善。在報導視力變化患者中建議眼科檢查，包括裂隙燈。如患者有視力模糊，不要駕駛開車或操作機械。
髓樣甲狀腺癌(MTC)研究隨機化部分中，接受vandetanib患者中1-2級出血事件的發生率是14%與之比較安慰劑為7%。在300 mg單藥治療安全性計畫發生率相似有13%的發生率。
接受vandetanib患者中相比較接受安慰劑對髓樣甲狀腺癌患者視力模糊更常見(分別9%相比1%)。計畫裂隙燈檢查曾揭示在被治療患者中角膜混濁(渦角膜病變[vortex keratopathies])，可能導致光環[halos]和視力減低。不知道終止後這是否將改善。在報導視力變化患者中建議眼科檢查，包括裂隙燈。如患者有視力模糊，不要駕駛開車或操作機械。
在隨機化髓樣甲狀腺癌(MTC)研究中用vandetanib患者51%發生丙氨酸轉氨酶升高。2%患者中見到3-4級ALT升高而沒有患者同時有膽紅素增加。ALT升高曾導致短暫終止vandetanib。但是，在繼續300 mg vandetanib中16/22例患者有ALT 2級升高。7例繼續用vandetanib患者在6周內有正常ALT。在方案中，每3個月監查ALT和有指示監查更頻。
禁忌：
有先天性長QT綜合徵患者不要使用。
注意事項：
5.1 QT延長和尖端扭轉型室性心動過速
Vandetanib可能以濃度-依賴方式延長QT間期[見臨床藥理學(12.4)]。在給予vandetanib患者中曾報導尖端扭轉型室性心動過速[Torsades de pointes]，室性心動過速和驟死。
在QTcF間期大於450 ms患者中不應開始Vandetanib治療。有尖端扭轉型室性心動過速，先天性長QT綜合徵，緩慢性心律失常或無代償心衰史患者不應給予Vandetanib。尚未在有室性心律失常或近期心肌梗死患者中研究Vandetanib。 腎功能受損患者中Vandetanib的暴露增加。在有中度至嚴重腎受損患者中起始劑量應減低至200 mg和應嚴密監查QT間期。
應得到在基線時，在開始用vandetanib治療後2-4周和8-12周時和其後每3個月的ECG和血清鉀，鈣，酶和TSH水平。腹瀉的病例中可能需要更經常監查電解質和ECGs。任何劑量減低後對QT延長，或任何給藥中斷後大於2周，應如上所述進行QT評估。血清鉀水平應維持在4 mEq/L或更高(正常範圍內)和血清鎂和血清鈣 應保持在正常範圍內以減低心電圖QT延長的風險。
避免vandetanib與已知延長心電圖QT間期藥物使用[見警告和注意事項(5.11)和藥物相互作用(7.3)]。如這類藥物早已給予接受vandetanib患者和不存在另外治療，應更頻進行ECG監查QT間期。
患者發生QTcF大於500 ms應停止用vandetanib直至QTcF返回至小於450 ms。可能在減低劑量恢復vandetanib給藥[見劑量和給藥方法(2.1)]。
5.2 皮膚反應和Stevens-Johnson綜合徵
用vandetanib曾報導嚴重皮膚反應(包括史蒂芬斯－詹森[Stevens-Johnson]綜合徵)，有些導致死亡。嚴重皮膚反應的治療曾包括全身皮質激素和永遠終止vandetanib。輕至中度皮膚反應可能表現為皮疹，痤瘡，乾皮膚，皮炎，瘙癢和其它皮膚反應(包括光敏反應和手-足紅重疼痛綜合徵)。輕至中度皮膚反應曾用局部和全身皮質激素，口服抗組織胺，和局部和全身抗生素治療。如發生CTCAE 3級或更重的皮膚反應，應停止vandetanib治療直至改善。在改善時，應考慮繼續用減低劑量治療或永遠終止vandetanib[見劑量和給藥方法(2.1)]。
用vandetanib增加光敏反應。當暴露於陽光應建議患者用防曬霜和穿防護服。由於vandetanib的長半衰期，終止治療後4個月應繼續用防曬霜和穿防護服。
5.3 間質性肺疾病
用vandetanib曾觀察到間質性肺疾病(ILD)或肺炎和曾報導死亡。在存在有非特異性呼吸徵象和症狀例如缺氧，胸腔積液，咳嗽，或呼吸困難患者，和藉助適當研究已除外傳染，腫瘤，和其它原因。建議患者及時報告呼吸症狀的任何新或惡化考慮ILD的診斷。
患者發生放射學變化提示ILD和有很少或無症狀在經治醫生決定下可繼續vandetanib治療與嚴密監查。
如症狀是中度，考慮中斷治療直至症狀改善。可能有適應證使用皮質激素和抗生素。
對ILD的症狀嚴重病例，終止vandetanib治療和可能適用皮質激素和抗生素直至臨床狀解決。甚至嚴重ILD的解決，應考慮永遠終止vandetanib。
5.4 缺血性腦血管事件
用vandetanib曾觀察到缺血性腦血管事件和有些病例曾致死。在隨機化髓樣甲狀腺癌(TC)研究中觀察到缺血性腦血管事件用vandetanib與安慰劑比較更頻(1.3%與0%比較)和未報導死亡。未曾研究vandetanib治療後安全性的恢復一種缺血性腦血管事件的解決。在經受嚴重缺血性腦血管事件患者中終止vandetanib。
5.5 出血
用vandetanib曾觀察到嚴重出血事件，其中有些是致死。在隨機化MTC研究中無致死出血事件。而在對vandetanib治療臨床研究中3例患者死於致死性出血事件。最近有 ≥ 1/2茶匙紅血咯血史患者不要給予vandetanib。有嚴重出血患者終止vandetanib。
5.6 心衰
心衰用vandetanib曾觀察到和有些病例曾致死。在有心衰患者中可能需要終止vandetanib。停止vandetanib可能不能逆轉心衰。監查心衰的徵象和症狀。
5.7腹瀉
接受vandetanib患者中觀察到腹瀉。建議常規抗-腹瀉藥物。腹瀉可能致電解質平衡失調。因為用vandetanib見到QT延長，有腹瀉患者中應小心監查血清電解質和ECGs[見警告和注意事項(5.1)]。如發生嚴重腹瀉，應停止vandetanib治療直至腹瀉改善。改善後，應減低劑量恢復用vandetanib治療[見劑量和給藥方法(2.1)]。
5.8 甲狀腺機能減退
在隨機化MTC研究中納入患者90%既往曾有甲狀腺切除術，隨機化至vandetanib患者49%需要增加甲狀腺素替代治療的劑量與之比較隨機化至安慰劑患者為17%。應得到在基線，開始用vandetanib治療後2至4周和8至12周和其後每3個月甲狀腺刺激激素(TSH)水平。如發生甲狀腺機能減退的體徵和症狀，應檢查甲狀腺激素水平和相應調整甲狀腺素替代治療。
5.9 高血壓
用vandetanib曾觀察到高血壓，包括高血壓危象。應監查所有患者高血壓並應被適當控制。可能需要減低劑量活中斷治療。如不能控制高血壓，不應再開始治療[見劑量和給藥方法(2.1)]。
5.10 可逆性後部白質腦病綜合徵綜合徵
用vandetanib曾觀察到可逆性後部白質腦病綜合徵[Reversible posterior leukoencephalopathy syndrome, RPLS]，一種用腦MRI診斷的皮層下血管性水腫綜合徵。任何患者存在癲癇發作，頭痛，視覺障礙，混亂或精神功能改變應考慮這種綜合徵。在臨床研究中，當用vandetanib時發生RPLS有3/4患者，包括一例兒童患者，還有高血壓。有RPLS患者應考慮終止vandetanib治療。
5.11 藥物相互作用
應避免Vandetanib與強CYP3A4誘導劑藥物的給藥[見劑量和給藥方法(2.3)和藥物相互作用(7.1)]。
應避免Vandetanib與抗心律失常藥物的給藥(包括，但不限於胺碘達隆[amiodarone]，達舒平[disopyramide]，普魯卡因胺[procainamide]，索他洛爾[sotalol]，多菲菜德[dofetilide])和可能延長QT間期其他藥物(包括但不限於氯喹[chloroquine]，克拉黴素[clarithromycin]，多拉司瓊[dolasetron]，格拉司瓊[granisetron]，氟哌啶醇[haloperidol]，美沙酮[methadone]，莫西沙星[moxifloxacin]，和匹莫齊特[pimozide])[見藥物相互作用(7.3)]。
5.12 腎受損
腎功能受損患者中Vandetanib暴露增加。有中度至嚴重腎受損患者中起始劑量應減低至200 mg和應密切監視QT間期。對終末-期腎疾病需要透析患者無可供利用資料[見黑框警告,劑量和給藥方法(2.4)和特殊人群中使用(8.6)]
5.13 肝受損
有中度和嚴重肝受損患者中，因安全性和療效尚未確定，建議不使用Vandetanib[見劑量和給藥方法(2.5)]。
5.14 妊娠中使用
當給予妊娠婦女時Vandetanib可能致胎兒危害。在妊娠婦女中無用vandetanib適當和對照良好的研究。在大鼠非臨床研究中，在暴露等同於或較低於預計推薦人用劑量300 mg/day時vandetanib是胚胎毒性，胎畜毒性和致畸胎性。如同其藥理學作用預期，在大鼠中vandetanib曾顯示對雌性生殖所有階段顯著效應。
如妊娠期間使用本藥，或如用本藥患者成為妊娠，應忠告患者對胎兒的潛在危害。應建議有生育能力婦女用vandetanib治療期間避免妊娠。建議婦女在治療期間和末次vandetanib給藥後至少4個月必須使用有效避孕防止妊娠[見特殊人群中使用(8.1)]。
5.15 Vandetanib REMS (風險評價和避災戰略)計畫
因為QT延長，尖端扭轉型室性心動過速，和驟死的風險，只能通過受限制的分布計畫被稱為Vandetanib REMS計畫得到vandetanib。只有被計畫認證的處方者和藥房能開處方和發配vandetanib。
縱觀對處方者和藥房要求被包括如下
（1）被認證，處方者必須複習佳於資料，同意遵照REMS要求，和納入計畫。
（2）被認證分配vandetanib的藥房必須納入計畫，訓練藥房工作人員，發放至患者前證明每張處方是有被認證處方者書寫，和同意遵照REMS要求。
Vandetanib可能以濃度-依賴方式延長QT間期[見臨床藥理學(12.4)]。在給予vandetanib患者中曾報導尖端扭轉型室性心動過速[Torsades de pointes]，室性心動過速和驟死。
在QTcF間期大於450 ms患者中不應開始Vandetanib治療。有尖端扭轉型室性心動過速，先天性長QT綜合徵，緩慢性心律失常或無代償心衰史患者不應給予Vandetanib。尚未在有室性心律失常或近期心肌梗死患者中研究Vandetanib。 腎功能受損患者中Vandetanib的暴露增加。在有中度至嚴重腎受損患者中起始劑量應減低至200 mg和應嚴密監查QT間期。
應得到在基線時，在開始用vandetanib治療後2-4周和8-12周時和其後每3個月的ECG和血清鉀，鈣，酶和TSH水平。腹瀉的病例中可能需要更經常監查電解質和ECGs。任何劑量減低後對QT延長，或任何給藥中斷後大於2周，應如上所述進行QT評估。血清鉀水平應維持在4 mEq/L或更高(正常範圍內)和血清鎂和血清鈣 應保持在正常範圍內以減低心電圖QT延長的風險。
避免vandetanib與已知延長心電圖QT間期藥物使用[見警告和注意事項(5.11)和藥物相互作用(7.3)]。如這類藥物早已給予接受vandetanib患者和不存在另外治療，應更頻進行ECG監查QT間期。
患者發生QTcF大於500 ms應停止用vandetanib直至QTcF返回至小於450 ms。可能在減低劑量恢復vandetanib給藥[見劑量和給藥方法(2.1)]。
5.2 皮膚反應和Stevens-Johnson綜合徵
用vandetanib曾報導嚴重皮膚反應(包括史蒂芬斯－詹森[Stevens-Johnson]綜合徵)，有些導致死亡。嚴重皮膚反應的治療曾包括全身皮質激素和永遠終止vandetanib。輕至中度皮膚反應可能表現為皮疹，痤瘡，乾皮膚，皮炎，瘙癢和其它皮膚反應(包括光敏反應和手-足紅重疼痛綜合徵)。輕至中度皮膚反應曾用局部和全身皮質激素，口服抗組織胺，和局部和全身抗生素治療。如發生CTCAE 3級或更重的皮膚反應，應停止vandetanib治療直至改善。在改善時，應考慮繼續用減低劑量治療或永遠終止vandetanib[見劑量和給藥方法(2.1)]。
用vandetanib增加光敏反應。當暴露於陽光應建議患者用防曬霜和穿防護服。由於vandetanib的長半衰期，終止治療後4個月應繼續用防曬霜和穿防護服。
5.3 間質性肺疾病
用vandetanib曾觀察到間質性肺疾病(ILD)或肺炎和曾報導死亡。在存在有非特異性呼吸徵象和症狀例如缺氧，胸腔積液，咳嗽，或呼吸困難患者，和藉助適當研究已除外傳染，腫瘤，和其它原因。建議患者及時報告呼吸症狀的任何新或惡化考慮ILD的診斷。
患者發生放射學變化提示ILD和有很少或無症狀在經治醫生決定下可繼續vandetanib治療與嚴密監查。
如症狀是中度，考慮中斷治療直至症狀改善。可能有適應證使用皮質激素和抗生素。
對ILD的症狀嚴重病例，終止vandetanib治療和可能適用皮質激素和抗生素直至臨床狀解決。甚至嚴重ILD的解決，應考慮永遠終止vandetanib。
5.4 缺血性腦血管事件
用vandetanib曾觀察到缺血性腦血管事件和有些病例曾致死。在隨機化髓樣甲狀腺癌(TC)研究中觀察到缺血性腦血管事件用vandetanib與安慰劑比較更頻(1.3%與0%比較)和未報導死亡。未曾研究vandetanib治療後安全性的恢復一種缺血性腦血管事件的解決。在經受嚴重缺血性腦血管事件患者中終止vandetanib。
5.5 出血
用vandetanib曾觀察到嚴重出血事件，其中有些是致死。在隨機化MTC研究中無致死出血事件。而在對vandetanib治療臨床研究中3例患者死於致死性出血事件。最近有 ≥ 1/2茶匙紅血咯血史患者不要給予vandetanib。有嚴重出血患者終止vandetanib。
5.6 心衰
心衰用vandetanib曾觀察到和有些病例曾致死。在有心衰患者中可能需要終止vandetanib。停止vandetanib可能不能逆轉心衰。監查心衰的徵象和症狀。
5.7腹瀉
接受vandetanib患者中觀察到腹瀉。建議常規抗-腹瀉藥物。腹瀉可能致電解質平衡失調。因為用vandetanib見到QT延長，有腹瀉患者中應小心監查血清電解質和ECGs[見警告和注意事項(5.1)]。如發生嚴重腹瀉，應停止vandetanib治療直至腹瀉改善。改善後，應減低劑量恢復用vandetanib治療[見劑量和給藥方法(2.1)]。
5.8 甲狀腺機能減退
在隨機化MTC研究中納入患者90%既往曾有甲狀腺切除術，隨機化至vandetanib患者49%需要增加甲狀腺素替代治療的劑量與之比較隨機化至安慰劑患者為17%。應得到在基線，開始用vandetanib治療後2至4周和8至12周和其後每3個月甲狀腺刺激激素(TSH)水平。如發生甲狀腺機能減退的體徵和症狀，應檢查甲狀腺激素水平和相應調整甲狀腺素替代治療。
5.9 高血壓
用vandetanib曾觀察到高血壓，包括高血壓危象。應監查所有患者高血壓並應被適當控制。可能需要減低劑量活中斷治療。如不能控制高血壓，不應再開始治療[見劑量和給藥方法(2.1)]。
5.10 可逆性後部白質腦病綜合徵綜合徵
用vandetanib曾觀察到可逆性後部白質腦病綜合徵[Reversible posterior leukoencephalopathy syndrome, RPLS]，一種用腦MRI診斷的皮層下血管性水腫綜合徵。任何患者存在癲癇發作，頭痛，視覺障礙，混亂或精神功能改變應考慮這種綜合徵。在臨床研究中，當用vandetanib時發生RPLS有3/4患者，包括一例兒童患者，還有高血壓。有RPLS患者應考慮終止vandetanib治療。
5.11 藥物相互作用
應避免Vandetanib與強CYP3A4誘導劑藥物的給藥[見劑量和給藥方法(2.3)和藥物相互作用(7.1)]。
應避免Vandetanib與抗心律失常藥物的給藥(包括，但不限於胺碘達隆[amiodarone]，達舒平[disopyramide]，普魯卡因胺[procainamide]，索他洛爾[sotalol]，多菲菜德[dofetilide])和可能延長QT間期其他藥物(包括但不限於氯喹[chloroquine]，克拉黴素[clarithromycin]，多拉司瓊[dolasetron]，格拉司瓊[granisetron]，氟哌啶醇[haloperidol]，美沙酮[methadone]，莫西沙星[moxifloxacin]，和匹莫齊特[pimozide])[見藥物相互作用(7.3)]。
5.12 腎受損
腎功能受損患者中Vandetanib暴露增加。有中度至嚴重腎受損患者中起始劑量應減低至200 mg和應密切監視QT間期。對終末-期腎疾病需要透析患者無可供利用資料[見黑框警告,劑量和給藥方法(2.4)和特殊人群中使用(8.6)]
5.13 肝受損
有中度和嚴重肝受損患者中，因安全性和療效尚未確定，建議不使用Vandetanib[見劑量和給藥方法(2.5)]。
5.14 妊娠中使用
當給予妊娠婦女時Vandetanib可能致胎兒危害。在妊娠婦女中無用vandetanib適當和對照良好的研究。在大鼠非臨床研究中，在暴露等同於或較低於預計推薦人用劑量300 mg/day時vandetanib是胚胎毒性，胎畜毒性和致畸胎性。如同其藥理學作用預期，在大鼠中vandetanib曾顯示對雌性生殖所有階段顯著效應。
如妊娠期間使用本藥，或如用本藥患者成為妊娠，應忠告患者對胎兒的潛在危害。應建議有生育能力婦女用vandetanib治療期間避免妊娠。建議婦女在治療期間和末次vandetanib給藥後至少4個月必須使用有效避孕防止妊娠[見特殊人群中使用(8.1)]。
5.15 Vandetanib REMS (風險評價和避災戰略)計畫
因為QT延長，尖端扭轉型室性心動過速，和驟死的風險，只能通過受限制的分布計畫被稱為Vandetanib REMS計畫得到vandetanib。只有被計畫認證的處方者和藥房能開處方和發配vandetanib。
縱觀對處方者和藥房要求被包括如下
（1）被認證，處方者必須複習佳於資料，同意遵照REMS要求，和納入計畫。
（2）被認證分配vandetanib的藥房必須納入計畫，訓練藥房工作人員，發放至患者前證明每張處方是有被認證處方者書寫，和同意遵照REMS要求。
孕婦及哺乳期婦女用藥：
8.1 妊娠
妊娠類別D[見警告和注意事項(5.14)].
當給予妊娠婦女Vandetanib可能引起胎兒危害。在妊娠婦女中沒有適當和對照良好vandetanib研究。在暴露等同於或低於推薦人用劑量300 mg/day期望值時Vandetanib對大鼠是胚胎毒性，胎畜毒性，和致畸胎性。當雌性大鼠交配前和至妊娠第一周給予vandetanib，植入前丟失和植入後丟失增加導致活胚胎數顯著減少。大鼠器官形成期間給予此劑量致植入後丟失增加包括胚胎死亡。器官形成期間至預計分娩當給予劑量25 mg/kg/day Vandetani致總窩丟失。當器官形成期間給予vandetanib劑量1，10和25 mg/kg/day(分別接近癌症患者推薦人用劑量時Cmax的0.03，0.4，和1.0倍)致心血管畸形和顱骨，椎骨和胸骨的延遲骨化，表明胎畜延遲發育。在本研究中未確定對這些畸形無效應水平。在一項大鼠圍產期發育研究中，妊娠和/或哺乳期間產生母體毒性劑量(1和10 mg/kg/day)，vandetanib減低幼崽生存和/或減低產後新生幼崽生長。減低產後新生幼崽生長伴隨機體發育延遲。
如妊娠期間使用此藥，或如患者用此藥時成為妊娠，應忠告對胎兒潛在危害。應建議有生育能力婦女用vandetanib時和末次至少vandetanib後至少4個月避免妊娠。
8.3 哺乳母親
在非臨床研究中，vandetanib被排泄至大鼠乳汁中和在哺乳大鼠給藥後幼畜血漿中發現。由於藥物長半衰期Vandetanib轉運至乳腺乳汁導致在幼畜中相對地恆定暴露。不知道此藥是否被排泄至人乳汁。因為許多藥物被排泄至人乳汁和因為哺乳嬰兒來自vandetanib 的潛在嚴重不良反應，應做出決策是否終止哺乳或終止藥物，考慮藥物對母親的重要性。
妊娠類別D[見警告和注意事項(5.14)].
當給予妊娠婦女Vandetanib可能引起胎兒危害。在妊娠婦女中沒有適當和對照良好vandetanib研究。在暴露等同於或低於推薦人用劑量300 mg/day期望值時Vandetanib對大鼠是胚胎毒性，胎畜毒性，和致畸胎性。當雌性大鼠交配前和至妊娠第一周給予vandetanib，植入前丟失和植入後丟失增加導致活胚胎數顯著減少。大鼠器官形成期間給予此劑量致植入後丟失增加包括胚胎死亡。器官形成期間至預計分娩當給予劑量25 mg/kg/day Vandetani致總窩丟失。當器官形成期間給予vandetanib劑量1，10和25 mg/kg/day(分別接近癌症患者推薦人用劑量時Cmax的0.03，0.4，和1.0倍)致心血管畸形和顱骨，椎骨和胸骨的延遲骨化，表明胎畜延遲發育。在本研究中未確定對這些畸形無效應水平。在一項大鼠圍產期發育研究中，妊娠和/或哺乳期間產生母體毒性劑量(1和10 mg/kg/day)，vandetanib減低幼崽生存和/或減低產後新生幼崽生長。減低產後新生幼崽生長伴隨機體發育延遲。
如妊娠期間使用此藥，或如患者用此藥時成為妊娠，應忠告對胎兒潛在危害。應建議有生育能力婦女用vandetanib時和末次至少vandetanib後至少4個月避免妊娠。
8.3 哺乳母親
在非臨床研究中，vandetanib被排泄至大鼠乳汁中和在哺乳大鼠給藥後幼畜血漿中發現。由於藥物長半衰期Vandetanib轉運至乳腺乳汁導致在幼畜中相對地恆定暴露。不知道此藥是否被排泄至人乳汁。因為許多藥物被排泄至人乳汁和因為哺乳嬰兒來自vandetanib 的潛在嚴重不良反應，應做出決策是否終止哺乳或終止藥物，考慮藥物對母親的重要性。
兒童用藥：
尚未確定vandetanib在兒童患者中的安全性和療效。
老年用藥：
總共，18%髓樣甲狀腺癌用vandetanib治療患者是年齡65歲或以上，和3%為75歲和以上。老年和較年輕患者間未觀察到安全性和療效中總體差別。超過65歲患者無需調整起始劑量。年齡超過75歲患者資料有限。
藥物相互作用：
7.1 CYP3A4誘導劑
CYP3A4誘導劑藥物可能改變vandetanib的血漿濃度。當接受vandetanib治療應避免同時使用已知強CYP3A4誘導劑。聖約翰草[St. John’s Wort]可能不可預測地減低vandetanib暴露而應避免[見劑量和給藥方法(2.3)和警告和注意事項(5.11)]。
7.2. CYP3A4抑制劑
在健康受試者中，vandetanib和強CYP3A4抑制劑伊曲康唑間無臨床意義的相互作用。
7.3 延長QT間期藥物
應避免Vandetanib與可能延長QT間期藥物的給藥[見警告和注意事項(5.11)]。
CYP3A4誘導劑藥物可能改變vandetanib的血漿濃度。當接受vandetanib治療應避免同時使用已知強CYP3A4誘導劑。聖約翰草[St. John’s Wort]可能不可預測地減低vandetanib暴露而應避免[見劑量和給藥方法(2.3)和警告和注意事項(5.11)]。
7.2. CYP3A4抑制劑
在健康受試者中，vandetanib和強CYP3A4抑制劑伊曲康唑間無臨床意義的相互作用。
7.3 延長QT間期藥物
應避免Vandetanib與可能延長QT間期藥物的給藥[見警告和注意事項(5.11)]。
藥物過量：
在用vandetanib過量事件時無特異性治療和尚未確定過量的可能症狀。因為半衰期19-天，不良反應可能不會很快解決。在臨床1期試驗中，用每天劑量高達600 mg治療患者數有限和健康志願者用每天劑量至1200 mg。健康志願者研究在多次給藥時和劑量高於300 mg觀察到某些不良反應的頻數和嚴重程度增加，如皮疹，腹瀉和高血壓。此外應考慮到QTc延長和尖端扭轉型室性心動過速的可能性。
伴隨有症狀不良事件藥物過量將被治療；尤其是，必須適當處理嚴重腹瀉。在藥物過量事件中，必須中斷進一步vandetanib給藥，和採取適當措施確保該不良事件不發生，即24小時內ECG測定QTc延長[見劑量和給藥方法(2.1)]。
伴隨有症狀不良事件藥物過量將被治療；尤其是，必須適當處理嚴重腹瀉。在藥物過量事件中，必須中斷進一步vandetanib給藥，和採取適當措施確保該不良事件不發生，即24小時內ECG測定QTc延長[見劑量和給藥方法(2.1)]。
臨床試驗：
PFS的主要分析時，15%患者已死亡而兩治療組間總體生存無顯著差別。對隨機化至vandetanib患者總體客觀緩解率(ORR)為44%與之比較隨機化至安慰劑患者為1%。所有客觀緩解是部分緩解。
藥理毒理：
作用機制
Vandetanib是一種激酶抑制劑。體外研究曾顯示Vandetanib抑制劑酪氨酸激酶包括表皮生長因子受體(EGFR)，血管生長因子受體(VEGFR)，轉染期間重排(RET)，蛋白激酶6(BRK)的成員，TIE2，EPH受體激酶家族的成員，和酪氨酸激酶Src成員的活性。在體外血管生成模型中Vandetanib抑制內皮細胞遷移，增殖，生存和新血管生成。Vandetanib抑制在腫瘤細胞和內皮細胞中表皮生長因子(EGF)-刺激的受體酪氨酸激酶磷酸化和內皮細胞中VEGF-刺激的酪氨酸激酶磷酸化。
在體內在小鼠腫瘤模型中Vandetanib給藥減低腫瘤細胞-誘導血管生成，腫瘤血管通透性，和抑制腫瘤生長和轉移。
QT延長
在3期臨床試驗中231例髓樣甲狀腺癌隨機化至接受vandetanib患者300 mg每天1次，vandetanib伴隨持續血漿濃度-依賴QT延長。根據暴露-反應相互關係，對300-mg劑量平均(90% CI)QTcF從基線的變化(ΔQTcF)為35(33-36)ms。試驗期間(直至2年)ΔQTcF保持在30 ms以上。此外，36%患者經受ΔQTcF大於60 ms增加和4.3%患者有QTcF大於500 ms。曾報導Cases of 尖端扭轉型室性心動過速和驟死病例[見黑框警告和警告和注意事項(5.1, 5.11)].
13. 非臨床毒理學
13.1 癌發生，突變發生，生育力受損
未曾用vandetanib進行致癌性研究。
體外細菌回復突變(Ames)試驗中Vandetanib無致突變性和在體外用人淋巴細胞細胞遺傳試驗或在體內大鼠微核試驗中二者均無致染色體斷裂。
根據非臨床發現，用vandetanib處理雄性和雌性生育力可能受損。在一項雄性大鼠中生育力研究中，當為給藥雌性與給予1，5，或20 mg/kg/day vandetanib雄性交配(分別接近0.03，0.22，或癌症患者在推薦人用劑量300 mg/day時AUC的0.40倍)vandetanib對性交或生育力率無影響。在20 mg/kg/day劑量時活胚胎數輕度減低和在>5 mg/kg/day劑量時植入前丟失增加。在一項雌性生育力研究中，動情周期趨向於增加不規則性，妊娠發生率略微減低和植入丟失增加。在大鼠重複毒性研究中，給予75 mg/kg/day vandetanib (癌症患者推薦人用劑量時AUC的接近1.8倍)共1個月，在給藥大鼠卵巢中黃體數減少。
13.2 動物藥理學和/或毒理學
在一個傷口癒合動物模型中，小鼠給予vandetanib與對照比較曾減低皮膚斷裂強度。這提示vandetanib顯示但不能阻止傷口癒合。尚未確定終止vandetanib和隨後需要的選擇手術間適當間隔以避免受損傷口癒合的風險。
在一項用≥5 mg/kg/day vandetanib處理期間(分別接近癌症患者中推薦人用劑量300 mg/day時AUC的0.22或0.40倍)大鼠中6-個月毒理學研究中觀察到結節性腫塊。在臨床評估時早在13周觸摸到腫塊，在多個器官中觀察到，和伴隨出血或炎症發現。
14 臨床研究
一項雙盲，安慰劑對照研究隨機化有不可切除局部晚期或轉移髓樣甲狀腺癌患者至Vandetanib 300 mg(n=231)相比較安慰劑(n=100)。研究主要目的是顯示用Vandetanib相比較安慰劑的無進展生存(PFS)改善。其它終點包括總生存和總體客觀緩解率(ORR)。採用集中[Centralized]，獨立盲態評審對影像資料PFS和ORR的評估結果。根據研究者對客觀疾病進展的評估，從盲態研究終止患者並選擇接受開放給予Vandetanib。疾病進展後，最初隨機化至接受開放Vandetanib患者19%(44/231)，和最初隨機化至安慰劑患者58%(58/100)選擇疾病進展後接受開放Vandetanib。PFS分析的結果根據集中審評RECIST評估，顯示T for患者隨機化至vandetanib(風險比 = 0.35; 95%可信區間(CI) = 0.24-0.53; p<0.0001)PFS中統計顯著意義。在納入前6個月內有症狀或有進展子組患者中的分析顯示相似PFS結果(對有症狀患者HR = 0.31 95% CI: 0.19，0.53；對納入前6個月內有進展患者HR = 0.41 95% CI：0.25，0.66)。
PFS的主要分析時，15%患者已死亡而兩治療組間總體生存無顯著差別。對隨機化至vandetanib患者總體客觀緩解率(ORR)為44%與之比較隨機化至安慰劑患者為1%。所有客觀緩解是部分緩解。
Vandetanib是一種激酶抑制劑。體外研究曾顯示Vandetanib抑制劑酪氨酸激酶包括表皮生長因子受體(EGFR)，血管生長因子受體(VEGFR)，轉染期間重排(RET)，蛋白激酶6(BRK)的成員，TIE2，EPH受體激酶家族的成員，和酪氨酸激酶Src成員的活性。在體外血管生成模型中Vandetanib抑制內皮細胞遷移，增殖，生存和新血管生成。Vandetanib抑制在腫瘤細胞和內皮細胞中表皮生長因子(EGF)-刺激的受體酪氨酸激酶磷酸化和內皮細胞中VEGF-刺激的酪氨酸激酶磷酸化。
在體內在小鼠腫瘤模型中Vandetanib給藥減低腫瘤細胞-誘導血管生成，腫瘤血管通透性，和抑制腫瘤生長和轉移。
QT延長
在3期臨床試驗中231例髓樣甲狀腺癌隨機化至接受vandetanib患者300 mg每天1次，vandetanib伴隨持續血漿濃度-依賴QT延長。根據暴露-反應相互關係，對300-mg劑量平均(90% CI)QTcF從基線的變化(ΔQTcF)為35(33-36)ms。試驗期間(直至2年)ΔQTcF保持在30 ms以上。此外，36%患者經受ΔQTcF大於60 ms增加和4.3%患者有QTcF大於500 ms。曾報導Cases of 尖端扭轉型室性心動過速和驟死病例[見黑框警告和警告和注意事項(5.1, 5.11)].
13. 非臨床毒理學
13.1 癌發生，突變發生，生育力受損
未曾用vandetanib進行致癌性研究。
體外細菌回復突變(Ames)試驗中Vandetanib無致突變性和在體外用人淋巴細胞細胞遺傳試驗或在體內大鼠微核試驗中二者均無致染色體斷裂。
根據非臨床發現，用vandetanib處理雄性和雌性生育力可能受損。在一項雄性大鼠中生育力研究中，當為給藥雌性與給予1，5，或20 mg/kg/day vandetanib雄性交配(分別接近0.03，0.22，或癌症患者在推薦人用劑量300 mg/day時AUC的0.40倍)vandetanib對性交或生育力率無影響。在20 mg/kg/day劑量時活胚胎數輕度減低和在>5 mg/kg/day劑量時植入前丟失增加。在一項雌性生育力研究中，動情周期趨向於增加不規則性，妊娠發生率略微減低和植入丟失增加。在大鼠重複毒性研究中，給予75 mg/kg/day vandetanib (癌症患者推薦人用劑量時AUC的接近1.8倍)共1個月，在給藥大鼠卵巢中黃體數減少。
13.2 動物藥理學和/或毒理學
在一個傷口癒合動物模型中，小鼠給予vandetanib與對照比較曾減低皮膚斷裂強度。這提示vandetanib顯示但不能阻止傷口癒合。尚未確定終止vandetanib和隨後需要的選擇手術間適當間隔以避免受損傷口癒合的風險。
在一項用≥5 mg/kg/day vandetanib處理期間(分別接近癌症患者中推薦人用劑量300 mg/day時AUC的0.22或0.40倍)大鼠中6-個月毒理學研究中觀察到結節性腫塊。在臨床評估時早在13周觸摸到腫塊，在多個器官中觀察到，和伴隨出血或炎症發現。
14 臨床研究
一項雙盲，安慰劑對照研究隨機化有不可切除局部晚期或轉移髓樣甲狀腺癌患者至Vandetanib 300 mg(n=231)相比較安慰劑(n=100)。研究主要目的是顯示用Vandetanib相比較安慰劑的無進展生存(PFS)改善。其它終點包括總生存和總體客觀緩解率(ORR)。採用集中[Centralized]，獨立盲態評審對影像資料PFS和ORR的評估結果。根據研究者對客觀疾病進展的評估，從盲態研究終止患者並選擇接受開放給予Vandetanib。疾病進展後，最初隨機化至接受開放Vandetanib患者19%(44/231)，和最初隨機化至安慰劑患者58%(58/100)選擇疾病進展後接受開放Vandetanib。PFS分析的結果根據集中審評RECIST評估，顯示T for患者隨機化至vandetanib(風險比 = 0.35; 95%可信區間(CI) = 0.24-0.53; p<0.0001)PFS中統計顯著意義。在納入前6個月內有症狀或有進展子組患者中的分析顯示相似PFS結果(對有症狀患者HR = 0.31 95% CI: 0.19，0.53；對納入前6個月內有進展患者HR = 0.41 95% CI：0.25，0.66)。
PFS的主要分析時，15%患者已死亡而兩治療組間總體生存無顯著差別。對隨機化至vandetanib患者總體客觀緩解率(ORR)為44%與之比較隨機化至安慰劑患者為1%。所有客觀緩解是部分緩解。
藥代動力學：
在231例MTC患者每天口服給予300 mg劑量後進行一項vandetanib群體藥代動力學分析。MTC患者中300 mg劑量時Vandetanib藥代動力學特徵是平均清除率接近13.2 L/h，平均分布容積接近7450 L，和中位半衰期19天。
吸收
口服給予vandetanib後，吸收緩慢峰血漿濃度典型地在給藥後中位6小時達到，範圍4-10小時。多次給藥時接近3個月達到穩態Vandetanib積蓄接近8-倍。Vandetanib的暴露不受食物影響。
分布
在體外Vandetanib與人血清白蛋白和α1-酸性-糖蛋白結合與代表結合接近90%。來自結腸直腸癌患者暴露於300 mg每天1次穩態時體外體內血漿樣品，平均蛋白結合百分率為93.7%(範圍92.2至95.7%)。
代謝
口服給予14C-vandetanib後，血漿，尿和糞中檢測到未變化的vandetanib和代謝物vandetanib氮氧化物和N-去甲基vandetanib。只在排泄物中見到一種葡萄糖苷酸結合物為次要代謝物。N-去甲基-vandetanib主要由CYP3A4生成和由含黃素單加氧酶FMO1和FMO3生成vandetanib-N-氧化物。循環N-去甲基-vandetanib和vandetanib-N-氧化物濃度分別接近vandetanib的7-17.1%和1.4-2.2%。
消除
單劑量14C-vandetanib後21-天採集期內，在糞中回收接近69%而尿中44%。根據血漿半衰期預計劑量的消除緩慢和超過21天進一步消除。
在HEK293細胞中Vandetanib不是表達的hOCT2[人有機陰離子轉運蛋白]的底物。Vandetanib抑制被HEK-OCT2細胞選擇性OCT2標誌底物14C-肌酐的攝取，平均IC50為接近2.1 μg/ml。
這較高於多次給予劑量300 mg 時的vandetanib血漿濃度(接近0.81 μg/ml)觀測值。Vandetanib對腎消除肌酐的抑制左右提供對人受試者接受vandetanib中所見血漿肌酐增高的解釋。
吸收
口服給予vandetanib後，吸收緩慢峰血漿濃度典型地在給藥後中位6小時達到，範圍4-10小時。多次給藥時接近3個月達到穩態Vandetanib積蓄接近8-倍。Vandetanib的暴露不受食物影響。
分布
在體外Vandetanib與人血清白蛋白和α1-酸性-糖蛋白結合與代表結合接近90%。來自結腸直腸癌患者暴露於300 mg每天1次穩態時體外體內血漿樣品，平均蛋白結合百分率為93.7%(範圍92.2至95.7%)。
代謝
口服給予14C-vandetanib後，血漿，尿和糞中檢測到未變化的vandetanib和代謝物vandetanib氮氧化物和N-去甲基vandetanib。只在排泄物中見到一種葡萄糖苷酸結合物為次要代謝物。N-去甲基-vandetanib主要由CYP3A4生成和由含黃素單加氧酶FMO1和FMO3生成vandetanib-N-氧化物。循環N-去甲基-vandetanib和vandetanib-N-氧化物濃度分別接近vandetanib的7-17.1%和1.4-2.2%。
消除
單劑量14C-vandetanib後21-天採集期內，在糞中回收接近69%而尿中44%。根據血漿半衰期預計劑量的消除緩慢和超過21天進一步消除。
在HEK293細胞中Vandetanib不是表達的hOCT2[人有機陰離子轉運蛋白]的底物。Vandetanib抑制被HEK-OCT2細胞選擇性OCT2標誌底物14C-肌酐的攝取，平均IC50為接近2.1 μg/ml。
這較高於多次給予劑量300 mg 時的vandetanib血漿濃度(接近0.81 μg/ml)觀測值。Vandetanib對腎消除肌酐的抑制左右提供對人受試者接受vandetanib中所見血漿肌酐增高的解釋。
