《凋亡誘導因子AIF調控Wnt信號通路的機制研究》是依託上海交通大學，由沈少明擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：凋亡誘導因子AIF調控Wnt信號通路的機制研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：沈少明
- 依託單位：上海交通大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
新近研究表明，線粒體功能是腫瘤轉移所必需的。我們發現，凋亡誘導因子（apoptosis-inducing factor，AIF）敲除的腫瘤細胞線粒體功能明顯減弱, 但是轉移能力卻顯著增強，且更易發生遷移和侵襲。另外，AIF低表達的結腸癌病人更易發生轉移且生存期差。以上結果提示AIF敲除的腫瘤細胞中可能存在未知通路來克服線粒體功能缺陷對腫瘤轉移的抑制作用。為了找到這一通路，我們在AIF敲除和過表達情況下對一系列轉移相關基因進行了檢測，結果發現AIF能夠調控Wnt信號通路的活性及其一系列靶基因的表達。本課題將以這些重要發現為基礎，明確Wnt信號通路在AIF和腫瘤轉移之間的介導作用，並深入探尋AIF調控Wnt信號通路的分子機制。這些工作不僅可能為研究Wnt通路的分子機制提出新的觀點和揭示AIF的新功能，並且可望為針對Wnt信號通路介導的腫瘤轉移的藥物靶點的發現提供新的線索。
結題摘要
凋亡誘導因子（apoptosis-inducing factor，AIF）參與了細胞凋亡、細胞代謝以及活性氧（ROS）生成等事件，但是其在腫瘤發病學中的作用卻鮮有研究。本項目擬從不同層面明確AIF調控WNT信號通路的分子機制，以及AIF與腫瘤轉移的相關性。通過項目的實施，我們報導低氧通過低氧誘導因子1（HIF-1）抑制AIF及其分子機制，發現AIF下調誘導結直腸癌細胞WNT信號通路的活化，並初步揭示其分子機制，即AIF與腫瘤抑制蛋白PTEN直接相互作用，保護PTEN蛋白不被氧化，從而維持其脂質磷酸酶活性。相應地，細胞內AIF下調引起PTEN氧化失活，引起下游AKT/GSK-3beta磷酸化水平增加而失活，從而引起其底物beta-catenin入核，活化WNT信號通路。WNT信號通路的活化引起腫瘤細胞發生上皮-間充質細胞轉化（epithelial-mesenchymal transition，EMT），最終導致腫瘤轉移。此外，我們也繼續挖掘細胞核內PTEN相互作用組，發現PTEN能夠與剪接體結合。這些研究工作已發表並標註該項目資助的代表性SCI論文4篇。相關發現不僅可能為研究WNT信號通路的分子機制提出新的觀點和揭示AIF的新功能，可望為針對WNT信號通路這一過程的藥物靶點的發現提供新的線索，並可望產生新的學術生長點。
