典泰（丙戊酸鈉緩釋片），適應症為用於全身性、部分性癲癇或其它癲癇的治療。在哺乳期婦女套用於嚴重病例或那些對其它藥物治療耐藥的患者。
基本介紹
- 藥品名稱：典泰
- 藥品類型：處方藥、醫保工傷用藥
- 用途分類：鈉通道調節藥
成份,性狀,適應症,規格,用法用量,不良反應,禁忌,注意事項,兒童用藥,老年用藥,藥物相互作用,藥物過量,藥理毒理,藥代動力學,貯藏,包裝,有效期,執行標準,批准文號,生產企業,核准日期,
成份
本品主要成份為丙戊酸鈉。其化學名稱為2-正丙基戊酸鈉。
其化學結構式為：
分子式：C8H15NaO2
分子量：166.20
其化學結構式為：
分子式：C8H15NaO2
分子量：166.20
性狀
本品為薄膜衣片，除去包衣後顯類白色至微黃色。
適應症
用於全身性、部分性癲癇或其它癲癇的治療。在哺乳期婦女套用於嚴重病例或那些對其它藥物治療耐藥的患者。
規格
0.2g
用法用量
口服，一次0.2～0.4g（1～2片），一日二次。
每日劑量應根據病人年齡及體重來定，而且，要考慮到對丙戊酸的廣泛個體敏感性差異。最佳劑量需根據臨床反應來確定，當發作不能控制或懷疑有副作用發生時，除臨床監測外，要考慮做丙戊酸鈉血漿濃度水平的測定，已報導有效範圍為40～100mg/L（300～700μmol/L）。在沒有接受其它抗癲癇藥的病人，每2～3天間隔增加藥物劑量，1周內達到最佳劑量。在以前已接受其它抗癲癇藥物的病人，用本品替換要逐漸進行，在2周內達到最佳劑量，其它治療逐漸減少至停用。如需加用其它抗癲癇藥物，應逐漸加入。最初每日劑量通常為10～15mg/kg，然後劑量調整到最佳劑量。一般劑量為20～30mg/kg，但是，當用此劑量範圍不能控制發作時，可進一步增加至足夠劑量。如果病人每日用量超過50mg/kg應對病人仔細監測。
——兒童，通常劑量每日20～30mg/kg。
——成人，通常劑量每日20～30mg/kg。
——老年人，雖然藥代動力學有所變化，臨床意義不大，但要根據發作控制來決定用量。
每日劑量應根據病人年齡及體重來定，而且，要考慮到對丙戊酸的廣泛個體敏感性差異。最佳劑量需根據臨床反應來確定，當發作不能控制或懷疑有副作用發生時，除臨床監測外，要考慮做丙戊酸鈉血漿濃度水平的測定，已報導有效範圍為40～100mg/L（300～700μmol/L）。在沒有接受其它抗癲癇藥的病人，每2～3天間隔增加藥物劑量，1周內達到最佳劑量。在以前已接受其它抗癲癇藥物的病人，用本品替換要逐漸進行，在2周內達到最佳劑量，其它治療逐漸減少至停用。如需加用其它抗癲癇藥物，應逐漸加入。最初每日劑量通常為10～15mg/kg，然後劑量調整到最佳劑量。一般劑量為20～30mg/kg，但是，當用此劑量範圍不能控制發作時，可進一步增加至足夠劑量。如果病人每日用量超過50mg/kg應對病人仔細監測。
——兒童，通常劑量每日20～30mg/kg。
——成人，通常劑量每日20～30mg/kg。
——老年人，雖然藥代動力學有所變化，臨床意義不大，但要根據發作控制來決定用量。
不良反應
——肝功能異常
發生時情況：極個別有報導嚴重肝損害甚至死亡。最高危的病人（特別是接受多種抗癲癇藥治療）時有嚴重癲癇發作的嬰兒和3歲以下的兒童。尤其是那些伴有腦損害，精神遲滯和或遺傳代謝或退化性疾病者。3歲以後，發生率明顯下降，並隨年齡增長而進一步下降。在大多數病例，肝損害在治療頭六個月里出現。
可疑症狀：臨床症狀是早期診斷的依據。特別是黃疸出現之前，出現下列症狀應考慮到肝損害的可能，特別是那些高危病人。
a.非特異性症狀：通常突然出現，如乏力、厭食、嗜睡、思睡，有時伴有反覆嘔吐和腹痛。
b.癲癇復發：應告誡病人(或患兒家屬)，當有上述症狀出現時，應及時報告醫生，並立即進行臨床檢查及肝功能檢查。
觀察：在治療前應進行肝功能檢查，在治療頭6個月內也應定期作肝功能監測。在一般檢查中，反映蛋白合成的試驗，特別是凝血酶原率最為相關。當確定在異常的低凝血酶原率，特別是伴有其它生化異常(纖維蛋白原和凝血因子明顯降低，膽紅素增加和轉氨酶升高)需要停止本品治療。作為預防措施，如病人同時服用水楊酸鹽也應停用，因為這些藥物的代謝途徑是相同的。
——神經功能紊亂，在丙戊酸類藥物治療期間，少數患者出現嗜睡或木僵，並導致一過性昏迷（腦病），當治療時，可單獨出現或與癲癇發作同時出現，當劑量減少或停用時，這些症狀會減少，這些病例常發現在聯合治療特別是用苯巴比妥或突然增加丙戊酸劑量之後。
——消化道紊亂（噁心、胃痛）多出現在治療開始時，但是不需要停止治療，症狀通常可在數天內消失。
——短暫的和/或與劑量相關的不良反應已有報導：脫髮、輕度姿勢性震顫和嗜睡。
——已有報導單純性纖維蛋白原減少或出血時間延長，通常不伴有臨床體徵，此多發生於大劑量時（丙戊酸對血小板聚集第二期有抑制作用）。
——血液系統：多為血小板減少，罕有貧血，白細胞減少或全血細胞減少。
——偶有報導胰腺炎，有時導致死亡。
——有報告血管炎。
——無肝功能異常的單純和輕度高氨血症時有出現，但不需要停止治療。
——也報告體重增加，閉經及月經紊亂。
——偶有報導可逆或不可逆的聽力喪失，但某因果關係尚未明確。
——丙戊酸可引起皮膚反應，如皮疹。在某些病例有毒性上皮壞死溶解，Stevens-Johnson綜合症，多形性紅斑也有報導。
——有單獨報導，伴隨丙戊酸治療出現可逆性Fanconi氏綜合症，但其作用機理未明。
發生時情況：極個別有報導嚴重肝損害甚至死亡。最高危的病人（特別是接受多種抗癲癇藥治療）時有嚴重癲癇發作的嬰兒和3歲以下的兒童。尤其是那些伴有腦損害，精神遲滯和或遺傳代謝或退化性疾病者。3歲以後，發生率明顯下降，並隨年齡增長而進一步下降。在大多數病例，肝損害在治療頭六個月里出現。
可疑症狀：臨床症狀是早期診斷的依據。特別是黃疸出現之前，出現下列症狀應考慮到肝損害的可能，特別是那些高危病人。
a.非特異性症狀：通常突然出現，如乏力、厭食、嗜睡、思睡，有時伴有反覆嘔吐和腹痛。
b.癲癇復發：應告誡病人(或患兒家屬)，當有上述症狀出現時，應及時報告醫生，並立即進行臨床檢查及肝功能檢查。
觀察：在治療前應進行肝功能檢查，在治療頭6個月內也應定期作肝功能監測。在一般檢查中，反映蛋白合成的試驗，特別是凝血酶原率最為相關。當確定在異常的低凝血酶原率，特別是伴有其它生化異常(纖維蛋白原和凝血因子明顯降低，膽紅素增加和轉氨酶升高)需要停止本品治療。作為預防措施，如病人同時服用水楊酸鹽也應停用，因為這些藥物的代謝途徑是相同的。
——神經功能紊亂，在丙戊酸類藥物治療期間，少數患者出現嗜睡或木僵，並導致一過性昏迷（腦病），當治療時，可單獨出現或與癲癇發作同時出現，當劑量減少或停用時，這些症狀會減少，這些病例常發現在聯合治療特別是用苯巴比妥或突然增加丙戊酸劑量之後。
——消化道紊亂（噁心、胃痛）多出現在治療開始時，但是不需要停止治療，症狀通常可在數天內消失。
——短暫的和/或與劑量相關的不良反應已有報導：脫髮、輕度姿勢性震顫和嗜睡。
——已有報導單純性纖維蛋白原減少或出血時間延長，通常不伴有臨床體徵，此多發生於大劑量時（丙戊酸對血小板聚集第二期有抑制作用）。
——血液系統：多為血小板減少，罕有貧血，白細胞減少或全血細胞減少。
——偶有報導胰腺炎，有時導致死亡。
——有報告血管炎。
——無肝功能異常的單純和輕度高氨血症時有出現，但不需要停止治療。
——也報告體重增加，閉經及月經紊亂。
——偶有報導可逆或不可逆的聽力喪失，但某因果關係尚未明確。
——丙戊酸可引起皮膚反應，如皮疹。在某些病例有毒性上皮壞死溶解，Stevens-Johnson綜合症，多形性紅斑也有報導。
——有單獨報導，伴隨丙戊酸治療出現可逆性Fanconi氏綜合症，但其作用機理未明。
禁忌
1.急性肝炎，慢性肝炎，個人或家族有嚴重肝炎史，特別是藥物所致肝炎。
2.對丙戊酸鈉過敏者。
3.卟啉症。
2.對丙戊酸鈉過敏者。
3.卟啉症。
注意事項
1.癲癇婦女在妊娠期間接受丙戊酸治療時伴隨出現的危險如下：
（1）伴隨癲癇和癲癇藥出現的危險
在接受抗癲癇治療的母親所生下的嬰兒畸形的總發生率已證明高於一般孕婦(3%)的2～3倍，雖然有報導在多種藥物治療時，嬰兒畸形率增高。但是(與畸形有關的)治療與疾病關係尚未正式確定。最常見的畸形為唇裂和心血管畸形。突然中斷抗癲癇藥物治療可能引起母親病情加重和引起對胎兒的不利作用。
（2）伴隨本品出現的危險
在動物，已證實對小鼠、大鼠及兔有致畸胎作用。在人類，接受本品治療的婦女。在懷孕期前三個月出現畸形的總危險性並不高於其它抗癲癇藥。已有複合畸形報告特別是肢體畸形的病例。那些作用的發生率尚未完全確定。本品有引起神經管缺損的傾向：脊髓腦膜膨出，脊柱裂等。這些不良反應的發生率估計為1～2%。
（3）縱觀上述資料
a.如果婦女計畫懷孕，要複習抗癲癇治療的指征，應考慮補充葉酸鹽。
b.在妊娠期，丙戊酸抗癲癇治療如果有效則不應停止，建議單藥治療；應使用每日最小有效劑量，分次服用。為發現神經管缺損或其它畸形，應進行特殊的產前檢查。
c.新生兒危險性。
有報導妊娠母親套用丙戊酸鈉，新生兒出現出血綜合徵。出血綜合徵與血纖維蛋白過少有關；這種綜合徵要與維生素K依賴因子減少鑑別，後者是由苯巴比妥和酶誘導劑誘導所致。
丙戊酸在母乳內分泌量是低下的。大約為母親血清水平的1～10%。至今，新生兒期母乳餵養的嬰幼兒尚未發現臨床上的副作用。
2.有血液病患者應慎用
在治療開始之前或手術前和自發性挫傷或出血時應查血常規（血細胞計數，包括血小板計數、出血時間和凝血時間）。
3.在腎功能不全的病人，由於游離血清丙戊酸水平增高，因而需要減少丙戊酸的劑量。
4.雖偶有報導套用本品時常出現免疫異常，但是在系統性紅班狼瘡的病人使用時，需要權衡本品的效益與危險性。
5.偶有胰腺炎報導。因此當病人患急性腹疼時，在手術前，應查血清澱粉酶。
6.器質性腦病患者慎用。
7.對診斷的干擾：尿酮試驗可以由於酮性代謝產物隨尿排出，出現假陽性，甲狀腺功能試驗可能受影響。乳酸脫氫酶、丙氨酸氨基轉移酶、門冬氨酸氨基轉移酶可能輕度升高，並提示無症狀性肝臟中毒。血清膽紅素可能升高，可提示潛在的嚴重肝臟中毒。
8.用藥前和用藥期間應作血常規包括血小板計數，肝、腎功能檢查，肝功能在最初半年內最好每1～2月複查一次，半年後複查間隔酌情延長。
（1）伴隨癲癇和癲癇藥出現的危險
在接受抗癲癇治療的母親所生下的嬰兒畸形的總發生率已證明高於一般孕婦(3%)的2～3倍，雖然有報導在多種藥物治療時，嬰兒畸形率增高。但是(與畸形有關的)治療與疾病關係尚未正式確定。最常見的畸形為唇裂和心血管畸形。突然中斷抗癲癇藥物治療可能引起母親病情加重和引起對胎兒的不利作用。
（2）伴隨本品出現的危險
在動物，已證實對小鼠、大鼠及兔有致畸胎作用。在人類，接受本品治療的婦女。在懷孕期前三個月出現畸形的總危險性並不高於其它抗癲癇藥。已有複合畸形報告特別是肢體畸形的病例。那些作用的發生率尚未完全確定。本品有引起神經管缺損的傾向：脊髓腦膜膨出，脊柱裂等。這些不良反應的發生率估計為1～2%。
（3）縱觀上述資料
a.如果婦女計畫懷孕，要複習抗癲癇治療的指征，應考慮補充葉酸鹽。
b.在妊娠期，丙戊酸抗癲癇治療如果有效則不應停止，建議單藥治療；應使用每日最小有效劑量，分次服用。為發現神經管缺損或其它畸形，應進行特殊的產前檢查。
c.新生兒危險性。
有報導妊娠母親套用丙戊酸鈉，新生兒出現出血綜合徵。出血綜合徵與血纖維蛋白過少有關；這種綜合徵要與維生素K依賴因子減少鑑別，後者是由苯巴比妥和酶誘導劑誘導所致。
丙戊酸在母乳內分泌量是低下的。大約為母親血清水平的1～10%。至今，新生兒期母乳餵養的嬰幼兒尚未發現臨床上的副作用。
2.有血液病患者應慎用
在治療開始之前或手術前和自發性挫傷或出血時應查血常規（血細胞計數，包括血小板計數、出血時間和凝血時間）。
3.在腎功能不全的病人，由於游離血清丙戊酸水平增高，因而需要減少丙戊酸的劑量。
4.雖偶有報導套用本品時常出現免疫異常，但是在系統性紅班狼瘡的病人使用時，需要權衡本品的效益與危險性。
5.偶有胰腺炎報導。因此當病人患急性腹疼時，在手術前，應查血清澱粉酶。
6.器質性腦病患者慎用。
7.對診斷的干擾：尿酮試驗可以由於酮性代謝產物隨尿排出，出現假陽性，甲狀腺功能試驗可能受影響。乳酸脫氫酶、丙氨酸氨基轉移酶、門冬氨酸氨基轉移酶可能輕度升高，並提示無症狀性肝臟中毒。血清膽紅素可能升高，可提示潛在的嚴重肝臟中毒。
8.用藥前和用藥期間應作血常規包括血小板計數，肝、腎功能檢查，肝功能在最初半年內最好每1～2月複查一次，半年後複查間隔酌情延長。
兒童用藥
兒童通常劑量為每日20～30mg/kg。
老年用藥
老年人雖然藥代動力學有所改變，臨床意義不大，但要根據發作控制來確定用量。
藥物相互作用
——丙戊酸對其它藥物的作用
1.精神抑制劑，單胺氧化酶抑制劑，抗抑鬱藥及苯二氮卓類藥：本品可以增強其它精神藥物的作用，如上述藥物，因此應進行臨床監測並按需要調整劑量。
2.苯巴比妥：本品增加苯巴比妥的血藥濃度（由於抑制了肝臟分解代謝），導致鎮靜作用，尤其是兒童。因此，在聯合用藥的最初15天內要進行臨床監測，如出現鎮靜情況，應及時減少苯巴比妥的劑量，必要時測定血漿苯巴比妥的水平。
3.脫氧苯比妥（撲癲酮）：本品增高血漿脫氧苯比妥的水平，加重其副作用（如鎮靜）；當長期治療時，副作用會消失。在聯合用藥開始時，應進行臨床監察，需要時應調整劑量。
4.苯妥因鈉：本品增加苯妥因鈉的總血漿濃度，增加游離苯妥因鈉可能引起過量的症狀(丙戊酸把苯妥因鈉從它的血漿蛋白結合點置換出來，同時減少了苯妥英鈉的肝臟分解代謝)。因此，應進行臨床監測，當測定血漿苯妥因鈉水平後，還應再測定游離苯妥因鈉。
5.卡馬西平：本品與卡馬西平聯合套用時，可增加卡馬西平的毒性作用。在聯合用藥開始時，應進行臨床監察，需要時應調整劑量。
6.拉莫三嗪：本品能減少拉莫三嗪代謝，需要時應調整劑量(減少拉莫三嗪劑量)。
7.疊氮胸苷：本品可提高血漿疊氮胸苷濃度導致疊氮胸苷毒性的增加。
——其它藥物對丙戊酸的影響：
1.有酶誘導作用的抗癲癇藥物(如苯妥因鈉、苯巴比妥、卡馬西平)，能降低血清丙戊酸濃度。當聯合治療時，應根據血藥濃度來調整劑量。
2.FELBAMATE和丙戊酸聯合套用時，可增高血清丙戊酸濃度。丙戊酸劑量應予監測。
3.甲氟喹增加丙戊酸代謝並有引起驚厥作用，因此，在聯合治療時可能出現癲癇發作。
4.當丙戊酸與對蛋白結合力高的藥物(如阿斯匹林)同時套用時，血清游離丙戊酸水平可能增高。
5.當與甲氰咪胍或紅黴素同時套用時，血清丙戊酸水平可以增高(由於肝臟代謝降低的結果)。
——其它相互作用
1.丙戊酸通常沒有酶誘導作用，因此丙戊酸不會降低使用避孕藥婦女的雌黃體酮激素的效果。
2.同時套用抗凝藥如華法林或肝素等，及溶血藥，可能增加抗凝藥物的效應；丙戊酸可引起低凝血酶原症和抑制血小板凝聚作用，給予抗凝藥或溶血栓藥，出血的危險性增加。
3.飲酒可加重鎮靜作用。
4.全麻藥與本品合用，前者的臨床效應可更明顯。
5.與對肝臟有毒性的藥物合用時，潛在著肝臟中毒的危險，有肝病史者長期套用需經常檢查肝功能。
1.精神抑制劑，單胺氧化酶抑制劑，抗抑鬱藥及苯二氮卓類藥：本品可以增強其它精神藥物的作用，如上述藥物，因此應進行臨床監測並按需要調整劑量。
2.苯巴比妥：本品增加苯巴比妥的血藥濃度（由於抑制了肝臟分解代謝），導致鎮靜作用，尤其是兒童。因此，在聯合用藥的最初15天內要進行臨床監測，如出現鎮靜情況，應及時減少苯巴比妥的劑量，必要時測定血漿苯巴比妥的水平。
3.脫氧苯比妥（撲癲酮）：本品增高血漿脫氧苯比妥的水平，加重其副作用（如鎮靜）；當長期治療時，副作用會消失。在聯合用藥開始時，應進行臨床監察，需要時應調整劑量。
4.苯妥因鈉：本品增加苯妥因鈉的總血漿濃度，增加游離苯妥因鈉可能引起過量的症狀(丙戊酸把苯妥因鈉從它的血漿蛋白結合點置換出來，同時減少了苯妥英鈉的肝臟分解代謝)。因此，應進行臨床監測，當測定血漿苯妥因鈉水平後，還應再測定游離苯妥因鈉。
5.卡馬西平：本品與卡馬西平聯合套用時，可增加卡馬西平的毒性作用。在聯合用藥開始時，應進行臨床監察，需要時應調整劑量。
6.拉莫三嗪：本品能減少拉莫三嗪代謝，需要時應調整劑量(減少拉莫三嗪劑量)。
7.疊氮胸苷：本品可提高血漿疊氮胸苷濃度導致疊氮胸苷毒性的增加。
——其它藥物對丙戊酸的影響：
1.有酶誘導作用的抗癲癇藥物(如苯妥因鈉、苯巴比妥、卡馬西平)，能降低血清丙戊酸濃度。當聯合治療時，應根據血藥濃度來調整劑量。
2.FELBAMATE和丙戊酸聯合套用時，可增高血清丙戊酸濃度。丙戊酸劑量應予監測。
3.甲氟喹增加丙戊酸代謝並有引起驚厥作用，因此，在聯合治療時可能出現癲癇發作。
4.當丙戊酸與對蛋白結合力高的藥物(如阿斯匹林)同時套用時，血清游離丙戊酸水平可能增高。
5.當與甲氰咪胍或紅黴素同時套用時，血清丙戊酸水平可以增高(由於肝臟代謝降低的結果)。
——其它相互作用
1.丙戊酸通常沒有酶誘導作用，因此丙戊酸不會降低使用避孕藥婦女的雌黃體酮激素的效果。
2.同時套用抗凝藥如華法林或肝素等，及溶血藥，可能增加抗凝藥物的效應；丙戊酸可引起低凝血酶原症和抑制血小板凝聚作用，給予抗凝藥或溶血栓藥，出血的危險性增加。
3.飲酒可加重鎮靜作用。
4.全麻藥與本品合用，前者的臨床效應可更明顯。
5.與對肝臟有毒性的藥物合用時，潛在著肝臟中毒的危險，有肝病史者長期套用需經常檢查肝功能。
藥物過量
未進行此項實驗且無可靠參考文獻。
藥理毒理
動物實驗證明丙戊酸類有抗驚厥作用和抗躁狂作用，其機理一般認為丙戊酸類藥物使全腦或腦神經末梢GABA都升高，丙戊酸類藥物及其丙戊酸代謝物，既抑制GABA降解，又增加GABA合成。
藥代動力學
口服本品從胃腸道緩慢吸收，健康者單劑量口服400mg後，達峰時間為6.2±1.4小時，峰濃度為47.7±7.5μg/ml，末端相半衰期為12.7±3.6g，相對生物利用度為1.071±0.107。經34例癲癇患者多劑量口服本品，每日2次，每次400mg，達穩態後谷濃度為35.59～98.47μg/ml。
本品在體內主要分布在血液、肌肉、肝和腦等部位，集中在細胞外液，血漿蛋白結合率為80～94%。與蛋白結合的量呈劑量依賴性，且有飽和現象。本品在肝中代謝，包括葡萄糖醛酸化和某些氧化過程。主要由腎排泄，少量隨糞便排出。
本品在體內主要分布在血液、肌肉、肝和腦等部位，集中在細胞外液，血漿蛋白結合率為80～94%。與蛋白結合的量呈劑量依賴性，且有飽和現象。本品在肝中代謝，包括葡萄糖醛酸化和某些氧化過程。主要由腎排泄，少量隨糞便排出。
貯藏
嚴封，在乾燥處保存。
包裝
鋁塑包裝，10片/板×3板/盒。
有效期
24個月
執行標準
WS1-（X-437）-2003Z
批准文號
國藥準字H19991395
生產企業
江蘇恆瑞醫藥股份有限公司
核准日期
2006年12月11日
