《內質網應激在心臟驟停後腦損傷中的作用及其機制研究》是依託上海交通大學,由張錦程擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名:內質網應激在心臟驟停後腦損傷中的作用及其機制研究
- 項目類別:青年科學基金項目
- 項目負責人:張錦程
- 依託單位:上海交通大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
心臟驟停後的神經功能損害給社會帶來了沉重負擔。目前,亞低溫治療是唯一被證實能夠改善復甦後腦損傷的措施,但預後仍較差。心肺復甦後腦損傷的病理生理機制很複雜,至今仍未完全清楚。新的研究表明,缺血缺氧使非正常摺疊蛋白在內質網中堆積,抑制了正常蛋白的合成,最終引發了內質網應激(ERS)。當ERS發生時,Ca2+的動態平衡被打破,導致細胞鈣超載,進而導致線粒體凋亡途徑的激活,是缺血缺氧損傷的重要機制。我們前期工作發現ERS參與了心肺復甦後的腦損傷。我們推測:抑制心肺復甦後神經細胞的ERS,可以保護細胞內質網合成正常蛋白質的能力,減少由鈣超載和線粒體途徑引起的神經元凋亡壞死,從而改善心肺復甦後的神經功能障礙。本項目擬通過建立大鼠心肺復甦模型和海馬神經元缺氧復氧模型,利用基因轉染、siRNA及分子生物學等技術從動物和細胞到分子水平,研究干預ERS對心肺復甦後腦損傷的影響,尋求復甦後腦損傷治的新靶點。
結題摘要
心臟驟停後的神經功能損害給社會帶來了沉重負擔。目前,亞低溫治療是唯一被證實能夠改善復甦後腦損傷的措施,但預後仍較差。心肺復甦後腦損傷的病理生理機制很複雜,至今仍未完全清楚。新的研究表明,缺血缺氧使非正常摺疊蛋白在內質網中堆積,抑制了正常蛋白的合成,最終引發了內質網應激(ERS)。當ERS發生時,Ca2+的動態平衡被打破,導致細胞鈣超載,進而導致線粒體凋亡途徑的激活,是缺血缺氧損傷的重要機制。我們前期工作發現ERS參與了心肺復甦後的腦損傷。我們推測:抑制心肺復甦後神經細胞的ERS,可以保護細胞內質網合成正常蛋白質的能力,減少由鈣超載和線粒體途徑引起的神經元凋亡壞死,從而改善心肺復甦後的神經功能障礙。本項目擬通過建立大鼠心肺復甦模型和海馬神經元缺氧復氧模型,利用基因轉染、siRNA及分子生物學等技術從動物和細胞到分子水平,研究干預ERS對心肺復甦後腦損傷的影響,尋求復甦後腦損傷治的新靶點。我們在大鼠心肺復甦模型中使用了內質網應激抑制劑Salubrinal(Sal),已經在細胞和動物實驗中表現出神經保護功能。本實驗通過大鼠心肺復甦模型,研究Sal對腦損傷的神經保護機制。在心肺復甦造模實驗前30分鐘給予Sal或者DMSO。造模後24小時評估神經功能,安樂死後收集皮質組織用於實驗分析。結果顯示,給予Sal預處理的大鼠,在心肺復甦後24小時表現出更好的神經功能和線粒體形態。其機制可能有(1)上調SOD和降低MDA水平,(2)保持線粒體膜電位,(3)改善細胞色素C的(4)Bcl-2/Bax比值的增加,減少Caspase 3的上調並增強HIF-1α的表達。我們的研究結果表明,Sal可能通過保護線粒體功能並穩定HIF-1α的結構來改善CPR後神經功能障礙。