《兒茶酚胺抑素catestatin在心臟重塑中的功能和機制研究》是依託北京大學，由朱丹擔任負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：兒茶酚胺抑素catestatin在心臟重塑中的功能和機制研究
- 項目負責人：朱丹
- 依託單位：北京大學
- 項目類別：青年科學基金項目
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
兒茶酚胺抑素（catestatin，CST）是一種源於嗜鉻蛋白A的多肽，能夠作用於乙醯膽鹼受體抑制兒茶酚胺釋放。以去甲腎上腺素（Norepinephrine，NE）為主的兒茶酚胺的過度激活可引起病理性心臟重塑，包括心肌肥厚和纖維化，最終發展為心力衰竭。我們以往研究顯示，患者從心功能A期向C期的進展過程中，CST水平逐漸下降，NE水平逐漸上升，同時伴隨心臟重塑的加重，在大鼠心衰模型中發現了同樣的現象，同時我們也證實NE可以增強氧化應激反應，引起心臟重塑。我們假設，CST通過減少NE釋放及抑制氧化應激反應，減輕心肌肥厚和纖維化。本課題分別在體外培養的心臟細胞、整體大鼠NE心臟重塑模型中，探討過表達CST、敲低CST表達水平對心臟重塑的影響，並針對CST抑制心臟重塑的上下游調控機制展開研究，明確CST在抑制心臟重塑中的作用，實現從臨床現象的觀察到基礎機制的探索，為心力衰竭的防治提供新的思路和策略
結題摘要
本項目圓滿完成了原計畫既定任務，達到了預期目標。取得的成果相繼發表在Plos One、Journal of Geriatric Cardiology等國際知名雜誌，共發表SCI論文5篇，其中影響因子＞2.0的2篇，另有2篇論文正在投稿，這些研究結果屬於本領域中的重要創新性發現。 第一、 闡明了兒茶酚胺抑素（catestatin）在去甲腎上腺素（Norepinephrine，NE）介導的心臟重塑中的作用及其特點。我們構建了去甲腎上腺素誘導的大鼠心臟重塑模型，分別在NE刺激、catestatin作用以及NE+catestatin共同作用下表達情況，探討catestatin在動物模型中對纖維化、心肌肥大的作用及其特點。結果發現在大鼠NE心臟重塑模型中及CST給藥劑量下，超聲心動圖檢測室壁厚度、整體解剖水平以及組織化學法直接測量心肌細胞橫截面積,均未觀察到CST抑制心肌肥厚的作用。Catestatin在常規給藥劑量下可以抑制去甲腎上腺素引起的心臟中膠原沉積和膠原mRNA 表達；CST抑制去甲腎上腺素引起的心臟成纖維細胞增殖和膠原蛋白合成。 第二、 闡明了兒茶酚胺抑素catestatin抑制去甲腎上腺素介導的心臟重塑的可能機制。經catestatin干預後與NE組相比CTGF表達下調，catestatin干預組ROS 探針的螢光強度明顯減弱，且心臟組織中MDA 含量亦顯著降低，在細胞實驗中，catestatin呈劑量相關地抑制NE誘導的心臟成纖維細胞增殖及膠原合成，說明catestatin通過抑制氧化應激發揮抑制纖維化的作用。成纖維細胞內ROS來源於兩個途徑，NADPH氧化酶和線粒體氧化呼吸鏈。catestatin抑制NADPH氧化酶NOX2和NOX4表達，抑制線粒體氧化呼吸鏈來源的ROS，從而減少ROS的生成。超氧化物歧化酶(SOD)，過氧化氫酶（CAT）, 愈創木酚過氧化物酶(GPX)影響 ROS 的排出，catestatin可以促進GPX、CAT表達的增加，從而促進ROS的排出。從而明確catestatin通過減少ROS的生成，增加ROS的排出抑制氧化應激反應從而發揮改善心臟重塑的作用。 第三、 我們追蹤了心肌梗死以及心房顫動患者的超聲結果，發現兒茶酚胺抑素catestatin與上述患者的心臟重塑過程以及臨床預後明顯相關，提示catestatin可以作為心臟重塑的
