兒童過敏性鼻炎-哮喘綜合症

簡介

流行病學

流行病學調查證實，過敏性鼻炎患者中哮喘發病率較正常人高4-20倍，正常人群中哮喘病發病率約為2-5%，而過敏性鼻炎患者中哮喘的發病率則可高達20-40%，甚至有人認為60%過敏性鼻炎可能發展成哮喘病或伴有下呼吸道症狀。鼻腔和支氣管在解剖結構和生理功能上的連續性決定了過敏性鼻炎與哮喘病的關係。由此早有學者提出了“聯合呼吸道”(United airways)、“過敏性鼻支氣管炎”和“全氣道炎症綜合症”等概念，認為上下呼吸道疾病需要聯合診斷和聯合治療。更有學者提出了過敏綜合症（Atopic syndrome）的概念，認為應該從全身角度進行治療。目前世界變態反應組織（WAO）及Allergy & Clinical Immunology International 雜誌和International Archives of Allergy and Immunology雜誌正式提出採用小兒過敏性鼻炎哮喘綜合症的診斷術語。

兒童過敏性鼻炎-哮喘綜合症

由於過敏性鼻炎和哮喘病均是Ⅰ型變態反應，兩者在病因、免疫學和發病機制等方面均非常相似，因此兩者的診斷手段和治療方法有許多相似之處，藉助小兒過敏性鼻炎哮喘綜合症這一新的診斷名稱對兩病進行聯合診斷和聯合治療，可同時提高兩病的診斷準確率和減少藥物的重複使用，從而大大減少了誤診率和提高了臨床療效。

解剖和生理學基礎

無論從解剖學還是生理學來看，鼻腔與支氣管及肺的關係非常密切。呼吸道是指從鼻孔開始至呼吸性細支氣管,其表面覆蓋纖毛上皮組織。上、下呼吸道在功能上是相互關聯的，刺激鼻黏膜（如鼻黏膜激發試驗）可引起氣道反應性的改變。過敏性鼻炎患者的鼻內炎性分泌物可以經鼻後孔和咽部流入或吸入肺內，稱為鼻後滴漏綜合症。特別是仰臥位睡眠時鼻內炎性分泌物不知覺地流入氣道，極可能是過敏性鼻炎發展為哮喘病（特別是夜間哮喘）的重要原因。呼吸方式的改變也是導致過敏性鼻炎和哮喘病關係密切的因素之一，由於鼻黏膜腫脹、鼻甲肥大和分泌物的瀦留可導致鼻塞，使患者被迫從以鼻呼吸為主轉變為以口呼吸為主，這樣過敏原可以避開鼻黏膜屏障而直接進入下呼吸道而引發哮喘。

然而，上呼吸道和下呼吸道是有差異的。在上呼吸道，鼻腔的阻塞是由鼻黏膜的血管充血或鼻息肉導致的；而在下呼吸道，支氣管通氣功能障礙則主要是由支氣管的環狀平滑肌收縮和氣道黏膜炎症水腫共同引起。在氣流吸入的物理機制方面，上呼吸道的物理過濾功能，共鳴作用，散熱和濕潤功能，可使大於5-6微米的吸入顆粒阻擋在鼻腔，並使吸入支氣管的空氣保持濕潤且接近37℃。上呼吸道物理功能的失調可導致下呼吸道穩態變化。在哮喘病人因用口過度換氣，吸入高流量的冷空氣，可降低FEV1並增加氣道通氣阻力。

發病機制

兒童過敏性鼻炎哮喘綜合症的上、下呼吸道的免疫學和病理學改變分別是發生在鼻黏膜和支氣管黏膜的過敏性炎症。鼻黏膜和支氣管黏膜的炎症在發病誘因、遺傳學改變、局部的病理學改變、機體免疫功能異常和發病機制等方面均非常相似。如鼻黏膜過敏性炎症和哮喘的支氣管炎症通常由相同過敏原引起，其發病機制均與Ⅰ型變態反應有關，病理學均是以呼吸道嗜酸性粒細胞增高為特徵的過敏性炎症。 小兒過敏性鼻炎哮喘綜合症患者對過敏原的易感性，即特應症（atopy）是哮喘病發病的主要因素，而體現哮喘病患者特應症的主要指標是體內的總IgE和特異性IgE水平增高。小兒過敏性鼻炎哮喘綜合症的上呼吸道或下呼吸道過敏性炎症的發生髮展與過敏性體質患者接觸特異性過敏原的種類和濃度有關。季節性過敏原，如草或樹木花粉可引起間歇性症狀，即間歇性/季節性過敏性鼻結膜炎和/或哮喘。而常年存在的過敏原，如屋塵蟎、黴菌和動物皮毛則更易引起哮喘和/或鼻炎的持續症狀。在某種程度上，過敏原的致敏性與過敏原的顆粒大小有關，因為花粉通常直徑約5微米大小，非常容易被上呼吸道的屏障所過濾，所以花粉過敏以上呼吸道症狀為主，當患者出現鼻塞而改用口腔呼吸時，由於避開了上呼吸道的濾過功能，因此就可導致下呼吸道的症狀。由於屋塵蟎、黴菌孢子和寵物過敏原較小（直徑約1微米）因此容易進入下呼吸道而誘發哮喘。

鼻和支氣管黏膜的炎症在過敏性鼻炎和哮喘的發病機理中起關鍵性的作用。雖然在過敏性鼻炎和哮喘中存在著不同的炎症指標，但免疫病理學已經證實在上、下呼吸道的慢性過敏性炎症是相似的，有著相似種類的炎症細胞滲出如嗜酸性粒細胞、Th2細胞、肥大/嗜鹼細胞以及IgE的參與，參與的細胞因子也是相似的，如IL-4、 IL-5、IL-13、RANTES、GM-CSF和多種炎性介質等。

對吸入過敏原後的全身免疫學反應，過敏性鼻炎和哮喘是一致的：①過敏原可促進T淋巴細胞向Th2細胞轉化，T淋巴細胞在啟動和調節氣道炎症反應中起主導作用，T細胞通過合成和釋放細胞因子導致炎症細胞聚集到氣道並活化，從而發揮其效應功能；②細胞因子種類和數量發生改變，如IL-4、IL-5、IL-13產生增多和γ-干擾素合成減少；③可使體內IgE 水平增高，和其他過敏性疾病一樣，體內總IgE水平和特異性IgE水平增高是小兒過敏性鼻炎哮喘綜合症的主要特徵和重要診斷指標，IgE水平的高低和特應症的嚴重程度呈正相關；④可使外周血嗜酸粒細胞和組織肥大細胞/嗜鹼細胞增多。

在上述免疫學變化的基礎上，與IgE結合的肥大細胞和嗜酸細胞，在接觸過敏原後被激活，釋放組織胺、白三烯和其他介質。這種反應在上呼吸道可引起速發性的鼻部刺激症狀，如由神經介導的打噴嚏和流鼻涕，由血管充血引起的鼻塞等。在下呼吸道的速發症狀是支氣管痙攣和氣道炎症損傷，引起咳嗽，痰多和喘息等。

目前有關兒童過敏性鼻炎哮喘綜合症的研究焦點是局部發病機制，例如呼吸道局部IgE的合成機制和選擇性T細胞的分化機制。這些局部機制決定著吸入過敏原後的炎症反應是在上呼吸道還是在下呼吸道表達。研究發現上皮細胞的脫落在支氣管比在鼻腔更加明顯。大多數哮喘患者在電鏡下證實有氣道重塑，但是鼻炎患者可以沒有這么明顯的變化而保持鼻黏膜的完整性。為什麼鼻炎病人可以保持黏膜完整而哮喘病人則不能，其原因可能是鼻黏膜上皮細胞可以合成和釋放具有關鍵作用的抗炎物質的能力，這些抗炎物質可抑制嗜酸性粒細胞引起的炎症損傷。

Marchand等對合併鼻炎的哮喘患者研究中發現，鼻黏膜和支氣管黏膜的病理改變有許多相似之處，均有大量的嗜酸性細胞浸潤、淋巴細胞增多、杯狀細胞增生、上皮下微循環豐富和血漿的大量滲出。現代醫學證實，過敏性鼻炎的上呼吸道過敏性炎症可向下呼吸道逐漸蔓延，並可相繼發生過敏性咽炎、過敏性支氣管炎和哮喘病，形成了全呼吸道過敏現象。由於小兒過敏性鼻炎哮喘綜合症的上、下呼吸道同為過敏性炎症，僅僅是病變部位有所差異，加上解剖的連續性和病理生理的相似性，因此哮喘病的下呼吸道過敏性炎症實際上是過敏性鼻炎上呼吸道炎症的延伸。加之鼻與支氣管之間相互存在著神經反射，如鼻-支氣管反射(人或動物的鼻黏膜受到機械刺激時，可影響呼吸節律並使氣道平滑肌緊張和腺體分泌增加，此現象稱為鼻-支氣管反射)等。根據以上原因，臨床上提出了小兒過敏性鼻炎哮喘綜合症的新概念。

診斷

簡介

兒童過敏性鼻炎哮喘綜合症的診斷和治療應該分別參考WHO在2001年制定的過敏性鼻炎的工作報告和在2002年制定的哮喘病創議。前者包括《過敏性鼻炎對哮喘的影響》（Allergic rhinitis and its impact on asthma，簡稱ARIA）、《過敏性鼻炎的診斷和治療指南》和ARIA手冊；後者包括<<全球哮喘病防治創議>>(Global Initiative for Asthma，簡稱GINA)、《全球哮喘治療和預防策略——NHLBI /WHO會議工作報告》等檔案。

小兒過敏性鼻炎哮喘綜合症的診斷即是過敏性鼻炎和哮喘病的聯合診斷。所有過敏性鼻炎和/或鼻竇炎患者均應該通過仔細詢問病史、症狀和體徵來判斷有無合併下呼吸道症狀，懷疑者應進行氣道反應性測定或支氣管擴張試驗來判斷是否同時伴有哮喘。對於暫時無喘息症狀的過敏性鼻炎患者應通過非特異性或特異性氣道反應性測定進行評估；有喘息症狀的可疑患者可進行支氣管擴張試驗。對於以哮喘為主要表現的患者也應該詢問有無間歇或持續的鼻部症狀，同時應進行鼻鏡檢查，必要時做特異性鼻黏膜激發試驗進行判別。小兒過敏性鼻炎哮喘綜合症的診斷主要依靠病史、臨床症狀和免疫學檢查等。

典型的過敏病史

（包括過敏性疾病家族史、本人嬰幼兒濕疹或哮喘病史）和典型的臨床症狀。

臨床症狀

的主要表現為上、下呼吸道的過敏症狀，包括鼻癢、噴嚏頻頻、流清鼻涕、鼻塞、咳嗽和喘息等症狀。這些症狀可突然發作，也可自行緩解或經治療後較快消失。鼻部症狀往往在早晨加劇，而哮喘往往在夜間加重。某些患者往往還伴有過敏性結膜炎的症狀如眼癢、流淚等。

特異性免疫試驗

隨著過敏原的標準化，為大多數吸入性過敏原提供了令人滿意的診斷性試劑，使變態反應性疾病的診斷水平大為提高。

包括過敏原皮膚點刺試驗、血清過敏原特異性IgE測定、過敏原鼻黏膜或支氣管激發試驗以及生物共振過敏原檢測等方法。這些特異性免疫試驗不僅為小兒過敏性鼻炎哮喘綜合症的診斷提供佐證，對判斷患者的過敏原種類和對過敏原的過敏程度也有幫助。因此，所有懷疑小兒過敏性鼻炎哮喘綜合症患者在有條件時均應檢查特異性免疫診斷試驗。

根據ARIA，過敏性鼻炎應按照發病的持續時間分為間歇性和持續性；按照症狀是否對生活質量造成影響，分為輕度和中重度；並根據主要症狀分為噴嚏流涕型和鼻塞型。根據GINA，哮喘病按照病情將哮喘病分為急性發作期（exacerbation）、慢性持續期（persistent）；急性發作期分為輕、中、重和危重四度；慢性期分為間歇發作、輕度持續、中度持續和重度持續。

隨著小兒過敏性鼻炎哮喘綜合症這一概念的提出，通常將小兒過敏性鼻炎哮喘綜合症的病情分為三個階段：①單純過敏性鼻炎，不伴氣道高反應性也無哮喘；②過敏性鼻炎伴有氣道高反應性，但無哮喘症狀；③過敏性鼻炎伴有哮喘和氣道高反應性。其實過敏性鼻炎能否發展為哮喘病，與接觸過敏原的數量和濃度有密切關係。

治療

概括

一旦確診小兒過敏性鼻炎哮喘綜合症就應進行聯合治療。根據病情嚴重程度，制定出相應的治療方案。其治療原則是針對過敏性鼻炎和哮喘病的上、下呼吸道炎症進行聯合抗炎治療，同時應對患者的過敏性體質進行治療。治療方法包括經鼻吸入進行上、下呼吸道的聯合糖皮質激素治療、抗組胺藥物治療、變應原疫苗治療和其他免疫治療。

糖皮質激素治療

過敏性鼻炎和哮喘病的抗炎治療均以吸入糖皮質激素為主。過去通常經鼻和經口分別吸入進行上、下呼吸道的抗炎治療，而目前一旦患者被診斷為小兒過敏性鼻炎哮喘綜合症，就應藉助特殊的口鼻兩用霧化罐（吸保），經鼻吸入糖皮質激素進行上、下呼吸道的聯合抗炎治療。聯合治療至少有以下益處：①提高治療指數：可避免藥物的重複使用，降低了吸入糖皮質激素的劑量和減少了副作用，從而大大提高治療指數，②降低了醫療費用。③簡化治療程式，從而提高了治療的依從性。④更為重要的是，通過聯合治療一個階段後，可以僅僅通過控制過敏性鼻炎來預防哮喘的發作，使哮喘病的防治更為主動和簡單。

最近Taramarcaz等研究已表明，經鼻吸入糖皮質激素不但可以改善過敏性鼻炎和哮喘症狀，而且還可降低氣道高反應性。作為一種上下呼吸道的聯合治療，在藉助霧化罐經鼻吸入糖皮質激素時，應囑咐患者吸氣要儘量深一些，以便將藥物吸入支氣管內。

抗變態反應藥物

由於兒童過敏性鼻炎哮喘綜合症為過敏性疾病，一旦確診就應該儘早給予抗變態反應藥物。有效地控制過敏性鼻炎可以避免大多數哮喘發作或避免哮喘加重，因此使用抗變態反應藥物治療過敏性鼻炎對改善哮喘病的預後具有重要意義。抗變態反應藥物的普通劑量即可有效治療過敏性鼻炎來預防哮喘發作，加倍劑量可改善並發的哮喘症狀。給予抗變態反應藥加偽麻黃鹼治療小兒過敏性鼻炎哮喘綜合症在改善鼻塞症狀的同時，更可改善哮喘症狀、提高PEF和減少支氣管擴張劑的用量。在兒童，上呼吸道感染和哮喘加重能被連續的抗組胺藥治療所控制。在過敏性體質兒童早期治療(Early Treatment of the Atopic Child ETAC)的研究中發現，抗變態反應藥物的連續套用可降低哮喘的發病率。

變應原疫苗治療

俗稱脫敏治療，是小兒過敏性鼻炎哮喘綜合症的重要治療方法之一，其療效已經在鼻炎合併哮喘的患者中所證實。臨床上主要針對塵蟎和各種花粉進行脫敏治療。研究證實該療法能改變小兒過敏性鼻炎哮喘綜合症的自然進程並可在停止治療後維持數年的療效。近年來，許多學者主張舌下脫敏治療，由於舌下脫敏治療避免了反覆注射的麻煩和痛苦，因此特別適合兒童。但需要更多的研究來比較舌下脫敏治療是否和注射脫敏治療具有同樣的療效。

抗-IgE單克隆抗體

是一種針對人類IgE的重組單克隆抗體（商品名Xoalir），在治療過敏性鼻炎和哮喘中已經取得了顯著療效。2003年5月正式獲FDA批准上市。Xoalir在治療中-重度哮喘病和季節性和常年性過敏性鼻炎均有效，已知Xoalir可以降低血清游離IgE水平，低調節周圍血嗜鹼細胞的IgE受體,可顯著降低鼻部和支氣管的嗜酸細胞、肥大細胞、以及T細胞和B細胞的數目。研究表明，對已經吸入高劑量激素仍然不能控制的哮喘病患者，Xoalir有顯著的益處。臨床資料提示，Xoalir可以改善伴有持續性過敏性鼻炎的哮喘病患者的喘息症狀、提高生命質量和控制急性發作，對Xoalir療效好的往往是在那些更嚴重的哮喘病患者中。這些給人留下深刻印象的臨床資料說明了Xoalir抗炎治療機制與抑制IgE有關。Xolair的臨床劑量是125 mg～375 mg，皮下注射，每2～4周一次。該藥可同時改善兒童過敏性鼻炎哮喘綜合症的上呼吸道和下呼吸道的症狀。

對症治療

在聯合控制上、下呼吸道炎症的同時，尚要對上、下呼吸道的不同症狀進行相應處理。擬交感神經藥在控制上、下呼吸道症狀中的藥理作用是不同的。鼻黏膜血管充血引起的鼻塞症狀可被血管收縮藥物——α-腎上腺素能受體激動劑所改善，而緩解支氣管平滑肌痙攣則需要套用β2-腎上腺素受體激動劑治療。對患鼻竇炎的兒童給予抗生素治療可改善下呼吸道症狀。研究提示鼻竇炎可能是誘導氣道高反應性的重要因素，而且主動治療慢性鼻竇炎已經顯示，對常規治療仍然反覆發作的哮喘病患者是有益的[17]。對合併鼻息肉或鼻竇炎的哮喘病患者，鼻部手術治療後可減少哮喘的發作次數。

聯合治療

由於一旦確診患者為過敏性鼻炎哮喘綜合症後，可以將過敏性鼻炎和哮喘病進行聯合治療，這是非常關鍵的。根據病情嚴重程度，制定出相應的聯合療方案可以大大減少藥物劑量，從而大大減少藥物的副作用和降低治療費用。聯合治療原則和特色是針對過敏性鼻炎和哮喘病的上、下呼吸道炎症進行聯合抗炎治療，同時應對患者的過敏性體質進行治療。治療方法包括經鼻吸入進行上、下呼吸道的聯合糖皮質激素治療、抗組胺藥物治療、變應原疫苗治療和全身免疫治療。

聯合治療的最大優點是可以大大降低藥物的劑量和減少醫療費用，並可以大大提高療效。僅僅通過治療過敏性鼻炎即可以預防哮喘病以後不再發作，所以使用很少的藥物即可以控制病情。更為重要的是，通過特殊治療後，可使哮喘病的防治更為主動和簡單。

聯合治療的優點

同時發生在上呼吸道和下呼吸道的過敏性症狀，包括臨床或亞臨床的，可以稱為過敏性鼻炎哮喘綜合症。調查顯示過敏性鼻炎患者往往伴有哮喘，哮喘病也往往伴有過敏性鼻炎。

兩者同為氣道過敏性炎症，兩者在發病誘因、遺傳學改變、局部的病理學改變、機體免疫功能異常和發病機制等方面均非常相似，兩者常常由相同的變應原引起，發病機制均是Ⅰ型變態反應，病理學改變均是呼吸道過敏性炎症，同時鼻黏膜上皮與氣道黏膜上皮有著解剖上的連續，僅僅是病變的發生部位有所差異。因此許多醫師早已在臨床上將哮喘和過敏性鼻炎視為同一種疾病。為什麼臨床要將兩個疾病合併統稱為過敏性鼻炎哮喘綜合症呢？

有利於診斷

過敏性鼻炎和哮喘病聯合診斷對全面診斷患者的全氣道炎症非常有利。此外還有助於哮喘病的定性，由於臨床上區別哮喘病的性質有一定困難。假如發現過敏性鼻炎和哮喘病同時存在時應考慮首先其哮喘病是過敏性的。

有利於治療

一旦確診患者為過敏性鼻炎-哮喘綜合症後，可以將過敏性鼻炎和哮喘病進行聯合治療，同時控制上、下呼吸道炎症。目前一旦患者被診斷為過敏性鼻炎-哮喘綜合症，就應藉助特殊的口鼻兩用霧化罐，採用經鼻吸入糖皮質激素同時進行上、下呼吸道的聯合抗炎治療。這樣可使患者避免藥物的重複使用，降低了吸入糖皮質激素的劑量和減少了副作用，從而大大提高了治療指數，並降低了醫療費用。同時由於簡化了治療程式，提高了治療的依從性。更為重要的是，通過聯合治療一個階段後，可以僅僅通過控制過敏性鼻炎來預防哮喘的發作，使哮喘病的防治更為主動和簡單。