倍美盈片劑

本藥由兩種不同的藥片組成：一種為栗色片，另一種為淡藍色藥片。主要作用為 緩解中重度的絕經期症狀；預防骨質疏鬆；治療與絕經相關的外陰和陰道萎縮（陰道內或陰道周圍瘙癢、灼熱或乾燥感，排尿困難或排尿時灼熱）。

基本介紹

• 中文名：倍美盈片劑
• 外文名：Premelle Cycle
• 製劑規格：栗色片僅含結合雌激素 0.625 mg 
• 適 應 證：緩解中重度的絕經期症狀

藥物名稱

倍美盈片劑 Premelle Cycle

分子式成分

本藥由兩種不同的藥片組成：一種為含有結合雌激素0.625 mg的栗色片，第1-14日服用，每日口服一片 ；另一種為結合雌激素0.625 mg和醋酸甲羥孕酮5 mg合成的淡藍色片，第15-28日服用，每日口服一片。其中的結合雌激素是雌素酮酯、馬烯雌酮和17a-二氫馬烯雌酮硫酸酯並可溶於水的鈉鹽，與之共存的還有少量的17a-雌二醇、馬萘雌酮、17a-二氫馬萘雌酮、17b-二氫馬烯雌酮、17b-馬萘雌酮、17b雌二醇和delta-8, 9-二氫雌酮。醋酸甲羥孕酮為黃體酮的衍生物。該藥為一種白至類白色、無氣味的結晶狀粉末，在空氣中穩定，在200-210℃間熔化。該藥片易溶於氯仿，溶於丙酮和二氧雜環已烷，略溶於酒精和甲醇，微溶於醚以及不溶於水。安宮黃體酮的化學名稱為孕-4-烯-3, 20-二酮，17-乙醯氧基-6-甲基- (6a)。

本藥栗色片劑含有下列非活性成份：磷酸鈣、硫酸鈣、棕櫚蠟、纖維素、一油酸甘油、乳糖、硬脂酸鎂、甲基纖維素、藥用釉、聚乙二醇、蔗糖、吡咯烷酮、二氧化鈦、食用藥用及化妝品用蘭2號、藥用及化妝品用紅27號以及食用藥用及化妝品用紅40號。

每片淡藍色藥片含有結合雌激素0.625 mg和醋酸甲羥孕酮5 mg，以及下列非活性成份：磷酸鈣、硫酸鈣、棕櫚蠟、纖維素、一油酸甘油、乳糖、硬脂酸鎂、甲基纖維素、藥用釉、聚乙二醇、蔗糖、吡咯烷酮、二氧化鈦、和食用藥用及化妝品用蘭2號。

製劑規格

栗色片 僅含結合雌激素 0.625 mg ；淡藍色片 含結合雌激素0.625 mg和醋酸甲羥孕酮 5 mg

藥理作用

本藥由兩種不同的藥片組成：一種為含有結合雌激素0.625mg的栗色片，第1-14日服用，每日口服一片；另一種為

倍美盈片劑栗色片劑

結合雌激素0.625mg和醋酸甲羥孕酮5mg合成的淡藍色片，第15-28日服用，每日口服一片。其中的結合雌激素是雌素酮酯、馬烯雌酮和17α-二氫馬烯雌酮硫酸酯並可溶於水的鈉鹽，與之共存的還有少量的17α-雌二醇、馬萘雌酮、17α-二氫馬萘雌酮、17β-二氫馬烯雌酮、17β-馬萘雌酮、17β雌二醇和δ-8,9-二氫雌酮。醋酸甲羥孕酮為黃體酮的衍生物。該藥為一種白至類白色、無氣味的結晶狀粉末，在空氣中穩定，在200-210℃間熔化。該藥片易溶於氯仿，溶於丙酮和二氧雜環已烷，略溶於酒精和甲醇，微溶於醚以及不溶於水。安宮黃體酮的化學名稱為孕-4-烯-3，20-二酮，17-乙醯氧基-6-甲基-(6α)。

倍美盈片劑淡藍色藥片

本藥栗色片劑含有下列非活性成份：磷酸鈣、硫酸鈣、棕櫚蠟、纖維素、一油酸甘油、乳糖、硬脂酸鎂、甲基纖維素、藥用釉、聚乙二醇、蔗糖、吡咯烷酮、二氧化鈦、食用藥用及化妝品用蘭2號、藥用及化妝品用紅27號以及食用藥用及化妝品用紅40號。

每片淡藍色藥片含有結合雌激素0.625mg和醋酸甲羥孕酮5mg，以及下列非活性成份：磷酸鈣、硫酸鈣、棕櫚蠟、纖維素、一油酸甘油、乳糖、硬脂酸鎂、甲基纖維素、藥用釉、聚乙二醇、蔗糖、吡咯烷酮、二氧化鈦、和食用藥用及化妝品用蘭2號。

動力學

結合雌激素可溶於水，激素從藥物配方中釋放出來後易於從胃腸道吸收。然而，本藥為改良型釋放的結合雌激素配方，該配方可緩慢釋放雌激素達數小時。在每次用藥後需4-10hr方可達到各種共軛型和非結合型雌激素的最大血漿濃度。醋酸甲羥孕酮快速從胃腸道吸收，在每次用藥後2-4hr達到醋酸甲羥孕酮的最大血漿濃度。結合雌激素主要與白蛋白結合，而非結合雌激素與白蛋白以及性激素結合球蛋白均能結合。各種雌激素成份的表觀終末相清除半衰期通過本藥緩慢 骨質疏鬆吸收得以延長，其時值範圍在10-24hr之間。醋酸甲羥孕酮大約有90%與血漿蛋白結合而不與性激素結合球蛋白結合。醋酸甲羥孕酮的平均半衰期為38hr。雌激素的代謝與滅活主要發生在肝臟。部分雌激素進入膽汁而排泄；然而，它們從小腸被重吸收，通過門靜脈系統重新回到肝臟。醋酸甲羥孕酮的代謝和清除主要在肝臟，通過羥基化，隨後結合，最後由尿液排泄。水溶性雌激素軛合物是強酸性的，在體液中呈離子態，由於從腎小管中重吸收的量甚微，故易於從腎臟排泄。大部分醋酸甲羥孕酮以葡萄糖醛酸結合物的形式排泄，僅有少量以硫酸鹽的形式排泄。將結合雌激素與醋酸甲羥孕酮同時服用，並不影響醋酸甲羥孕酮的藥動學曲線；相類似的是醋酸甲羥孕酮並不影響結合或非結合雌激素的藥動學曲線。與禁食狀態相比，不禁食婦女的總雌酮量Cmax下降為34%，不存在其它結合或非結合雌激素對吸收速率或程度的影響。不禁食的婦女服藥後醋酸甲羥孕酮的最高濃度Cmax加倍，使醋酸甲羥孕酮曲線下面積增加約20%。

藥理毒理

雌激素對女性生殖系統以及第二性徵的發育和維持是至關重要的。通過直接作用，雌激素促進子宮、輸卵管和陰道的生長和發育。雌激素同其它激素一起，諸如腦垂體激素以及黃體酮，通過促進乳腺管的生長、基質的發育以及脂肪的積聚促使女性乳房增大。雌激素與其它激素，尤其是黃體酮，在月經排卵周期和妊娠過程中的關係是錯綜複雜的，並影響腦垂體促性腺激素的釋放。

雌激素還可影響骨骼的形成、維護女性泌尿生殖系組織結構的健康狀態和彈性，改變長骨骨骺端的狀態，從而有助於青春期的突發性發育並影響其終結，以及乳頭和外生殖器的色素沉著。套用雌激素療法可增加子宮內膜增加的危險性，後者有可能是子宮內膜腺癌的前期病變。臨床研究結果表明，在用雌激素時加用孕激素進行替代療法時，每個月經周期加用孕激素10日以上，對於子宮無器質性疾病的婦女來說，將減少子宮內膜增生的發生機率以及隨之而發生的腺癌的危險性。結果顯示，使用雌激素時加用孕激素進行替代療法不會削弱雌激素現有適應症的有效作用。由大量臨床實驗提供的資料表明，將參考劑量的醋酸甲羥孕酮授予接受結合雌激素0.625 mg的婦女服用可減少增生性病變的發生機會，因而減少發展為腺癌的危險性。這便是臨床的合理用藥。

在心血管疾病低發、白色人種占97%的人群中進行的一項臨床試驗結果顯示，本藥在增加高密度脂蛋白-膽固醇和高密度脂蛋白2-膽固醇的亞片斷方面明顯小於單獨使用結合雌激素，但在減低低密度脂蛋白-膽固醇方面可與單獨使用結合雌激素同相。經過一年治療後，總膽固醇濃度明顯低於基線濃度。

套用結合雌激素的藥理作用類似於內源性雌激素。在靶組織（女性生殖器、乳房、丘腦下部、腦垂體），雌激素進入細胞然後被輸送進細胞核。在雌激素的作用下，產生了特殊的RNA和蛋白質的合成。已注意到醋酸甲羥孕酮的雄激素樣作用和同化作用，但該藥明顯缺乏雌激素的活性。經腸道外途徑套用醋酸甲羥孕酮可抑制促性腺激素的產生，隨後阻止了卵泡的成熟和排卵。儘管如此，現存資料表明，當每日一次以常用推薦口服劑量給予時，上述情況並不會發生。醋酸甲羥孕酮是部分通過減少子宮內膜細胞核雌激素受體和抑制子宮內膜組織上皮DNA合成而起作用的。

適 應 證

緩解中重度的絕經期症狀；預防骨質疏鬆；治療與絕經相關的外陰和陰道萎縮（陰道內或陰道周圍瘙癢、灼熱或乾燥感，排尿困難或排尿時灼熱）。

不良反應

眼

視網膜血栓形成和視神經炎。角膜曲率變陡、難以放置角膜接觸鏡（隱形眼鏡）。

其它各種表現：體重增加或減輕、水腫、性慾改變、疲乏、背部疼痛、碳水化合物耐量減低、卟啉病加重、發熱、過敏樣反應、過敏反應。

生殖泌尿系統

陰道出血的形式改變和異常停藥性出血、突發性大量出血、少量陰道出血、子宮頸分泌物量的改變、經前緊張綜合徵樣症狀、膀胱炎樣症候群、子宮平滑肌瘤增大、陰道念珠菌病、閉經、子宮頸糜爛變化。

乳房：壓痛、增大、溢乳。

胃腸道

噁心、膽汁鬱積型黃疸、食慾改變、嘔吐、下腹部痙攣、飽脹、膽囊疾病的發病率上升、胰腺炎。

皮膚

當藥物停用時，褐黃斑或黑斑病可持續存在，多形性紅斑、結節性紅斑、出血性皮疹、頭髮脫落、多毛症、瘙癢、蕁麻疹、全身性皮疹、癢或不癢的皮疹（過敏性）、痤瘡。

心血管系統

易感個體可出現血壓改變、血栓性靜脈炎、肺栓塞、腦血栓形成和栓塞。

中樞神經系統：頭痛、眩暈、精神壓抑、神經緊張、偏頭痛、舞蹈病、失眠、嗜睡。

用法用量

從第1日到第14日，口服栗色片每日一片。從第15日到第28日，口服淡藍色片每日一片。

用藥過量兒童攝入大劑量含雌/孕激素的口服避孕藥後並未發生嚴重中毒作用。過量服用可引起噁心和嘔吐，在女性可發生停藥性出血。

注意事項

已知或懷疑妊娠，包括用於過期流產或作為妊娠診斷性試驗禁用。

雌激素或孕激素用於孕婦可對胎兒造成危害禁用。

已知或懷疑患乳腺癌的婦女禁用。

已知或懷疑患雌激素依賴性新生物禁用。

診斷未明的異常陰道出血禁用。

現有或過去曾患血栓性靜脈炎、血栓栓塞疾患或有中風病史禁用。

肝功能不全或肝臟疾病禁用。

本藥不得用於對其所含的成份過敏的病人禁用。

絕經後婦女進行雌激素替代療法與減少心血管疾病的因果關係尚未被證明。此外，加用孕激素是否具有這種推測的益處尚未明了。近年來，很多發表的研究顯示絕經期後雌激素替代療法與婦女心血管疾病率下降存在著因果關係。儘管大部分觀察性和用統計學手段評估的研究報導：服用雌激素者其冠心病及其相關的死亡率下降了20%至50%，但解釋這些報導時，應考慮下述內容。

這些研究中僅有一項研究是隨機的，其樣本可能太小以致於不足以得出有統計學意義的結果。所以，所有相應的研究均傾向於選擇偏差為條件的。這樣，冠狀動脈缺血性心臟病危險性明顯減小並不能肯定地歸因於雌激素替代療法，而應歸因於選擇了健康女性使用雌激素療法和被研究的婦女的生活方式以及對藥物的特異性。一般而言，接受雌激素治療的婦女較之不用藥的婦女，其社會經濟地位較高，受教育的層次較高，身材較苗條，較具活力，更有可能已接受手術治療而絕經，且較少可能患糖尿病。儘管部分研究試圖控制這些由選擇病例帶來的因素，而結果是嚴格設計的隨機試驗通常難以證實由那些設計不嚴格的研究所支持的雌激素的有益作用。因此，目前正在進行的以及以後進行的大規模隨機試驗將難以證實這一似乎顯著的有益作用。在現行的醫療實踐中通常還包含了同時套用孕激素治療，將此用於子宮（完好無損）無器質性疾病的婦女。儘管加用孕激素可能會導致缺血性心臟病的危害作用尚屬未知，本藥中所含劑量的醋酸甲羥孕酮可削弱結合雌激素對高密度脂蛋白水平以及高密度脂蛋白/總膽固醇比率的大部分有利作用，而保留了結合雌激素降低低密度脂蛋白的水平的有利作用。

儘管加用孕激素是否會導致乳腺癌的危害作用尚屬未知，但現有的流行病學證據顯示孕激素不會降低乳腺癌的發病率，卻可能增加發生乳腺癌的危險性。儘管危險性的增加是有限的，但這種情況在長時期行雌激素替代療法時已見報導。有關本藥的安全性資料主要來源於對絕經期後白種婦女的臨床試驗和流行病學研究，一般而言這些婦女發生心血管疾病危險性較小，而骨質疏鬆症的易發性卻高於一般人群。因此，來源於這些研究群體的有關本藥的安全性資料未必適用於其他種族和/或人口統計學各組成的群體。當考慮使用本藥時，建議醫生權衡本療法潛在的利弊以適合每位病人的個體差異。

現存資料不支持將雌孕激素聯合療法用於已行子宮切除術的絕經期的婦女。潛在雌孕激素聯合療法可能出現的危險性包括葡萄糖耐量的部分減退，這在對本藥的大規模臨床試驗中已見報導；還有對脂肪代謝的不良作用，這已與單獨使用本藥對脂肪代謝的作用作了比較。在開始任何雌/孕激素治療前應完整地採集病人的醫療史和家庭史。治療前和定期體格檢查應包括血壓、乳房、腹部以及盆腔器官。還應包括有參考價值的巴氏塗片（表皮脫落細胞染色法）。作為一般常規，如不作再一次體檢，開具雌激素處方不能超過一年。由於雌/孕激素可導致某種程度的體液瀦留，如有以下情況如支氣管哮喘、癲癇、偏頭痛以及心、腎功能不全時，需細緻觀察。某些病人可發生異常的子宮出血。一旦出現診斷不明的異常子宮出血，需要進行充分的診斷學檢查。當將有關病理標本遞交給病理醫生時，應告知該標本取自使用雌孕激素療法者。

在脂蛋白代謝有家族性缺陷的病人中，雌激素治療可能會大量增加血漿甘油三酯而導致胰腺炎以及其它併發症。

一些研究顯示接受雌激素替代療法的婦女存在高凝狀態，這主要與抗纖維蛋白酶活性的降低有關。這種作用看來是具有對劑量和用藥時間依賴性的，並且不如口服避孕藥的作用明顯。此外，與絕經期前婦女比較，絕經期後婦女凝血參數的基線水平發生變化。一些報導提出小劑量的炔雌甲醚可能增加絕經後婦女血栓栓塞的危險性，但是絕大部分研究（主要是結合雌激素的用藥者）報告並未見增加。有關先前已患血栓栓塞性疾病的婦女的高凝狀態還沒有充分的資料。在本藥大規模的臨床使用中，VII和X因子濃度以及纖維蛋白溶酶原高於基線，分別增加了20%、13%和14%，此外，抗纖維蛋白酶III活性由基線下降了大約1%。

某些病人可發生雌激素刺激而引起的不適表現，如乳房痛。在本藥的大規模臨床試驗中，約1/3的用藥者訴說在用藥期間乳房疼痛。應對有抑鬱症病史的病人進行觀察。如若抑鬱症復發至嚴重程度應停止用藥。

本藥可使凝血酶原時間，部分促凝血酶原激酶時間以及血小板聚集時間加快 ；血小板計數增加 ；II，VII因子抗原增加，VIII凝血因子活性，IX，X，XII，VII-X複合物，II-VII-X複合物，以及b凝血球蛋白增加 ；抗Xa因子水平和抗纖維蛋白酶III水平下降 ；抗纖維蛋白酶III活性下降，纖維蛋白原水平和活性增加，纖維蛋白溶酶原抗原和活性增加。甲狀腺結合球蛋白增加而導致循環中總甲狀腺激素增加，可測定蛋白結合碘、T4（用柱狀法或用放射免疫分析法）或T3水平（放射免疫分析法）以反映總甲狀腺激素水平的改變。T3樹脂攝取減少，這反映了甲狀腺結合球蛋白的升高。游離T3以及游離T4濃度沒有變化。在血清中的其它結合蛋白即皮質類固醇結合球蛋白、性激素結合球白可增加，它們分別導致循環血液中皮質類固醇以及類固醇性激素增加。游離或生物學活性的激素濃度水平不變。其它血漿蛋白可能增加（酶解的血管緊張肽原/腎素、a-1-抗胰蛋白酶，血漿銅藍蛋白）。血漿高密度脂蛋白和血漿高密度脂蛋白-2亞片斷濃度增加、低密度脂蛋白-膽固醇濃度降低，甘油三酯水平增高。葡萄糖耐量減弱，因此，糖尿病病人用雌/孕激素治療時應細緻觀察。對於甲吡丙酮試驗（用於測垂體功能）的反應性下降。血清葉酸鹽濃度降低。服用醋酸甲羥孕酮同時服用氨基苯乙哌啶酮可明顯抑制醋酸甲羥孕酮的生物利用度。

致癌作用、致突變作用和對生殖力的損傷 長期連續地將天然的或合成的雌激素給一些動物服用，會增加乳房、子宮、子宮頸、陰道、睪丸和肝臟癌變頻率。在為期兩年的研究中，給雌性大鼠每天按高達5000 µg/kg的劑量餵食醋酸甲羥孕酮（根據曲線下面積值，該劑量50倍於服用10 mg醋酸甲羥孕酮的婦女中實驗觀察到的水平），已發生胰島細胞腫瘤（腺瘤和癌腫）且發生率呈劑量相關性升高。在每天按1000-5000 µg/kg給藥時，胰腺腫瘤發病率增加，而在每天200 µg/kg劑量水平發病率不增加。在為期兩年用大鼠做的研究中，與對照組相比較，在三個套用醋酸甲羥孕酮治療組全部觀察到自發性乳腺腫瘤發病率的減少。在醋酸甲羥孕酮治療大鼠時觀察到的乳腺腫瘤發病率下降的機理與這些大鼠中觀察到的其血清催乳激素濃度顯著減少有關係。用醋酸甲羥孕酮治療的比哥獵狗出現乳房結節性病變，其中部分為惡性的。雖然對照組動物偶爾也出現結節性病變，但其本質上是間歇，而用藥動物出現的結節病變較大，數量較多，持續存在的、部分為有轉移灶的乳腺惡性腫瘤。已知孕激素刺激獵狗體內合成與釋放生激素。生長激素與孕激素一起刺激乳房生長並發生腫瘤。相反，人類生長激素沒有增加，該激素對乳房也沒有任何作用。因此，由醋酸甲羥孕酮誘導使獵狗增加發生的乳房腫瘤也許對人類沒有什麼意義。獵狗沒有發生胰腺腫瘤。

本藥在以下情況會一定程度上增加乳腺癌發生的危險性（相對危險指數1.3至2.0）：攝入較大劑量雌激素作替代療法，或低劑量而長時間用藥者，尤其是使用超過10年的婦女。然而，絕大多數研究並未顯示，曾用雌激素作用替代療法的婦女與乳腺癌的相關性。但儘管有報導顯示在接受雌孕激素聯合療法的婦女中危險性有一定程度增加，加用孕激素誘髮乳腺癌的危險作用尚屬未知。其它研究並沒有確定雌孕激素與乳腺癌的關係。在此臨床試驗中，乳腺癌總的發病率沒有超過普通人群預期的發病率。對於使用激素替代療法的婦女應定期進行乳房檢查，並指導這些婦女進行自我乳房檢查，對於年齡在50歲以上的女性應定期進行乳房X線照相術。已報導單獨用雌激素者其子宮內膜癌的危險性是不用藥者的2-12倍，甚至更大，並與治療的持續時間以及雌激素的劑量有關。在使用雌激素短於一年時，危險性並未明顯增加。最大的危險性似乎與長期套用相關，套用五年或五年以上，危險性增加15-24倍。有三項研究表明在雌激素治療停止8-15年以上，危險性依然存在。在一項研究中，報導子宮內膜癌的發生率在停止雌激素套用後六個月明顯減少。一項大規模的臨床實驗表明，當結合雌激素並加用醋酸甲羥孕酮時，作為子宮內膜癌的先兆性病變的子宮內膜增生症的發生率顯著下降。據這項大規模臨床實驗報導，子宮內膜增生症的發生率在用本藥時約為1%或小於1%。研究還表明當雌激素替代療法中加用孕激素時，子宮內膜癌的危險性下降。在上述規模的臨床實驗中，接受結合雌激素/醋酸甲羥孕酮聯合治療的婦女中，僅報導了一例子宮內膜癌。對於所有接受雌孕激素聯合療法的婦女進行臨床監察是十分重要的。在所有診斷未明的持續或復發性異常陰道出血的病例中，應充分運用診斷手段，包括在有適應症時行子宮內膜的活組織檢查。

患乳腺癌和骨癌的病人服用雌激素會導致嚴重的高血鈣症。如發現這種情況，應停藥並採取相應措施來降低血鈣水平。

兩項研究報導，絕經後婦女接受雌激素，經外科手術證實的膽囊疾病的危險性增加了2-4倍。

在用雌激素替代療法期間，偶爾發現血壓升高，該現象可歸因於個體對雌激素的特異性反應。通常，血壓維持原狀或下降。一項研究表明，絕經後使用雌激素者較不用藥者的血壓為高。在一項大規模的臨床試驗中發現，短暫的收縮壓從基線上升40 mmHg或以上和舒張壓從基線上升20 mmHg或以上，分別占絕經後實驗對象的2%和4%以下。另外的兩項研究表明，雌激素用藥者比起非用藥者血壓略低。絕經後使用雌激素並不會增加中風的危險性。但是，使用雌激素時還是定期測定血壓為好。

在一些研究中已有報導，行雌激素替代療法的婦女，無論是單獨服用雌激素，或者是同時服用雌孕激素，血栓性靜脈炎和/或血栓栓塞性疾病發病率有上升的危險。應了解血栓疾患（包括血栓性靜脈炎、視網膜血栓症、腦血栓和肺血栓）在雌激素替代療法期間出現的可能性，並且警惕它們最早出現的徵兆。一旦這些徵兆發生或懷疑存在，應立即停止雌激素替代療法。對有血栓疾患危險因素的病人應當予以嚴密觀察。如突然出現部分或全部視覺喪失，或出現突發性眼球突出、復視、或偏頭痛，應中斷用藥並進行有關的檢查。如果檢查發現視神經乳頭水腫或視網膜血管病變，應停止使用雌激素。

過量處理

兒童攝入大劑量含雌/孕激素的口服避孕藥後並未發生嚴重中毒作用。過量服用可引起噁心和嘔吐，在女性可發生停藥性出血。

參考文獻

中國醫學藥典第二部。

倍美盈片劑

生產單位

惠氏-百宮製藥有限公司(原蘇州立達製藥有限公司)